BRAF是肿瘤中最常见的突变蛋白激酶和致癌基因(7%-9%),BRAF突变中以V600E最多,占80%。尽管靶向突变BRAF激酶抑制剂(BRAFi)在治疗上取得了很好的疗效,延长携带BRAFV600E突变的黑色素瘤病人的生存期。不幸的是,由于原发性抵抗或获得性抵抗的发展而限制了治疗。一些耐药机制已经被阐明,主要有Ras/Raf/MEK/MAPK信号通路或PI3K/AKT/mTOR信号通路的再激活,但是其它潜在的耐药机制还不是很清楚。在黑色素瘤中靶向组蛋白或组蛋白修饰的表观调节因子的重要性才刚刚被阐明,为解决临床治疗抵抗提供了新的机会。我们通过研究BRAFV600E突变的肿瘤细胞与其获得BRAFi抵抗前后,对比表观遗传化合物库敏感性的改变中发现:获得BRAFi抵抗后的肿瘤细胞对靶向H3K4me3修饰的小分子抑制剂MI-3更加敏感。我们依据不同的BRAFV600E突变的肿瘤细胞对达拉菲尼敏感性不同,将不同类型的肿瘤细胞分为两类,BRAFi敏感、BRAFi内源性抵抗。在对BRAFi敏感的细胞中,利用BRAFi抑制RAF-ERK通路后,正性组蛋白H3K4me3修饰的关键的甲基转移酶menin-MLL复合物明显的被抑制,而在BRAFi内源性抵抗的细胞中BRAFi不能介导RAF-ERK通路的抑制,进而不能抑制menin-MLL复合物的表达。我们在长期达拉菲尼处理诱导的的BRAFi抵抗细胞中发现,BRAFi不能抑制RAF-ERK通路,导致失去了对menin-MLL复合物的抑制作用;Menin-MLL复合物通过调控DUSP6、SPRY4两种分子的表达介导ERK1/2的再激活导致BRAFi抵抗;我们发现组蛋白H3K4me3修饰的抑制剂MI-3可以重新抑制获得BRAFi抵抗细胞中ERK1/2的激活,并且,MI-3联合BRAFi达拉菲尼可以明显并且长效抑制ERK的磷酸化和肿瘤细胞的活性以及克隆形成能力。我们的结果表明组蛋白H3K4me3修饰参与调控BRAFi抵抗,靶向组蛋白H3K4me3修饰的抑制剂MI-3可以作为BRAFi的增敏剂,提高BRAF突变肿瘤的治疗。