【摘 要】
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巨噬细胞与机体多种生理功能以及多种疾病的发生发展有着紧密地联系,尤其是一些病程进展与炎症和免疫调节密切相关的疾病,如感染类疾病、癌症和自身免疫性疾病等。靶向与巨噬细胞相关的细胞活动和信号级联反应,能够调节巨噬细胞表型及功能以及和巨噬细胞相关的疾病,从中药天然产物中发掘调控巨噬细胞功能的活性成分是当前研究的热门领域。本论文基于LPS诱导RAW264.7细胞构建M1型巨噬细胞体外模型,评价了来自卫矛科
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巨噬细胞与机体多种生理功能以及多种疾病的发生发展有着紧密地联系,尤其是一些病程进展与炎症和免疫调节密切相关的疾病,如感染类疾病、癌症和自身免疫性疾病等。靶向与巨噬细胞相关的细胞活动和信号级联反应,能够调节巨噬细胞表型及功能以及和巨噬细胞相关的疾病,从中药天然产物中发掘调控巨噬细胞功能的活性成分是当前研究的热门领域。本论文基于LPS诱导RAW264.7细胞构建M1型巨噬细胞体外模型,评价了来自卫矛科植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f）、豆科植物苦参（Sophora flavescens）、大戟科植物甘遂（Euphorbia kansui T.N.Liou ex S.B.Ho）、败酱科植物蜘蛛香（Valeriana jatamansi Jones）、鳞毛蕨科绵马贯众（Dryopteridis crassirhizomatis）、菊科植物臭灵丹（Laggera pterodonta）、瑞香科植物瑞香狼毒（Stellera chamaejasme L）、唇形科植物石香薷（Mosla chinensis Maxim）、密花香薷（Elsholtzia densa Benth）等药用植物中共313个天然产物对信号分子NO分泌的影响,从中发现44个天然产物能够显著抑制巨噬细胞中NO的产生,结构类型包括二萜、黄酮、间苯三酚和木脂素等,我们对其中代表性化合物开展更细致的活性和作用机制研究。苦参中的异戊烯基二氢黄酮醇类化合物104（（2R）-3β,7,4’-trihydrox-y-5-meth oxy-8-prenylflavanone）被发现能够显著抑制M1型巨噬细胞中NO的生成(IC50=11.94μM),显著降低巨噬细胞中细胞因子（IL-6,IL-1β）以及活性蛋白酶（C OX-2、i NOS）的表达。进一步研究发现104能够抑制AKT/m TOR、MAPK和N F-κB等M1相关信号通路的激活。与此同时,我们首次发现104除了表现出对M1型巨噬细胞的抑制作用外,还表现出对M2型巨噬细胞的抑制作用,具体表现在其对M2细胞中细胞因子（如IL-10）分泌的抑制,以及对M2型巨噬细胞标志性蛋白CD163、CD206、TGF-β以及关键通路AKT1和STAT6的抑制作用,这提示我们104在调节巨噬细胞极化,维持M1和M2型巨噬细胞动态平衡方面发挥重要作用。雷公藤中松香烷型二萜53和海松烷型二萜78能够对LPS激活的巨噬细胞中NO产生显著的抑制作用,IC50值分别为4.43和1.77μM。进一步实验发现化合物53和78可能是通过抑制MAPK和NF-κB信号通路以及降低STAT3的激活,从而抑制NLRP3炎症小体功能,进而降低细胞因子如IL-6、IL-1β、IL-18的表达来发挥其抗炎作用。药用植物绵马贯众中的新颖单体化合物219和220结构类型均为间苯三酚且互为同分异构体,在LPS刺激的RAW264.7细胞炎症模型中也表现出NO生成的抑制作用,后续实验表明化合物219和220可能是通过抑制NLRP3的活化,从而介导COX-2和i NOS的表达以及细胞因子IL-1β和IL-18的生成来发挥其抗炎作用。
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