【摘 要】
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增强子活性的调节对基因转录调控过程具有重要的作用,但调控增强子活性的机制仍不清楚。含JmjC结构域的JMJD6蛋白能被特异性地招募到雌激素受体结合的活性增强子区域,并对该区域RNA聚合酶Ⅱ的募集和增强子RNA的产生起决定性作用,导致其邻近的编码基因转录激活。JMJD6能够与Mediator复合物中的MED12相互作用,并且对MED12募集到活性增强子区域起调控作用。JMJD6是MED12结合CAR
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增强子活性的调节对基因转录调控过程具有重要的作用,但调控增强子活性的机制仍不清楚。含JmjC结构域的JMJD6蛋白能被特异性地招募到雌激素受体结合的活性增强子区域,并对该区域RNA聚合酶Ⅱ的募集和增强子RNA的产生起决定性作用,导致其邻近的编码基因转录激活。JMJD6能够与Mediator复合物中的MED12相互作用,并且对MED12募集到活性增强子区域起调控作用。JMJD6是MED12结合CARM1所必需的。CARM1能够对MED12羧基端的多个精氨酸残基进行甲基化修饰,并介导MED12与染色质的结合。JMJD6对雌激素/雌激素受体诱导的乳腺癌细胞生长和肿瘤发生具有重要的调控作用,并且和其酶活性密切相关。由于缺乏JMJD6选择性抑制剂,JMJD6的去甲基化酶活性在调控细胞反应过程中的机制仍不清楚。本研究中,我们还基于结构进行药物设计,得到了一些能够抑制JMJD6酶活性的小分子化合物。其中,WL12能够直接结合JMJD6蛋白。JMJD6体外去甲基化实验表明,WL12酶活性抑制IC50值为149.6 nM。相对于其他含JmjC结构域去甲基化酶KDM3A、KDM4C、KDM5C和KDM7B的酶活性抑制效果来说,WL12对JMJD6具有很好的靶标选择性。WL12也能够在肿瘤细胞内特异性抑制JMJD6的去甲基化酶活性,引起HSP70R469me1修饰水平显著升高。在受JMJD6调控的宫颈癌和肝癌细胞中,WL12表现出较好的抗增殖活性并且具有选择性,对正常细胞的活性较弱。综上,JMJD6在雌激素受体依赖的增强子和编码基因的转录激活,以及乳腺癌细胞功能调控过程中发挥着重要的作用,为癌症的治疗提供了潜在的药物靶点。WL12是有效的JMJD6选择性抑制剂,能够用于开展JMJD6去甲基化功能的生理及病理研究。
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