论文部分内容阅读
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome,MDS)是一种以造血细胞异常增生、外周血细胞减少和向急性髓系白血病(Acute myeloid leukaemia,AML)转化的高风险为特征的克隆性血液学疾病。发病机制主要涉及细胞遗传学的改变、基因突变,在疾病晚期多具有广泛的基因甲基化表现。这些改变导致的疾病特征是无效造血,临床表现为外周血细胞减少,并且有三分之一的病人最终进展为急性髓系白血病。目前MDS的诊断仍然基于细胞形态学和细胞遗传学,具体表现为外周血细胞的减少和骨髓造血障碍,伴或不伴过量的骨髓原始细胞。细胞遗传学在MDS的诊断和预后中具有重要的应用价值。在70-90%的MDS患者中,至少有一种基因突变被发现。而且大约三分之二的基因突变发生在核型正常的患者身上。基因突变可能对MDS的诊断、预后和治疗起到一定指导作用。最近,二代测序(next generation sequencing,NGS)技术的发展使得 MDS 患者能被检测到的基因突变越来越多。本文在二代测序的基础上对对118例基因突变的MDS进行回顾性分析。目的利用二代测序技术对MDS患者的基因突变进行检测,对基因突变率、性别、年龄、IPSS-R等差异进行分析,探讨其之间相关性。方法回顾性分析河南省肿瘤医院2016年6月至2019年5月住院治疗的118例检测出基因突变的MDS患者为研究对象,其中男69例,女49例,中位年龄53(14～89)岁。根据MDS诊断与治疗中国专家共识(2019年版)进行诊断与分型。其中MDS伴单系血细胞发育异常(MDS-SLD)10例(8%),MDS伴多系血细胞发育异常(MDS-MLD)35例(30%),MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS-RS)22例(19%),MDS伴原始细胞增多(MDS-EB)51例(43%)。预后分类按修正的国际预后积分系统(IPSS-R)分类:极低危组8例(7%),低危组22例(19%),中危组41例(35%),高危组30例(25%),极高危组17例(14%)。患者外周血中位白细胞计数2.68×1 09/L[(0.4～36.59)×109/L],中位中性粒细胞计数1.32×109/L[(0.1-29.52)×109/L],中位血红蛋白含量 74g/L(24～126g/L),中位血小板计数60×109/L[(5～392)×109/L]。利用二代测序技术对患者的基因突变进行检测。结果1.118例患者平均携带突变基因数为1.94个。其中45.7%的患者携带一个突变基因(54/118),32.2%的患者携带2个突变基因(38/118),11.9%的患者携带3个突变基因(14/118),4.2%的患者携带4个突变基因(5/118),4.2%的患者携带5个突变基因(5/118),1.7%的患者携带6个突变基因(6/118)。携带2个以上突变基因的患者共有64人(占总人数的54.2%),平均突变基因数为2.73。所有患者当中,突变检出率最高的前6位基因依次为:U2AF1(32.2%,38/118),TET2(32.2%,38/118),ASXL1(13.6%,16/118),RUNX1(11.9%,14/118),TP53(9.3%,11/118),CBL(6.8%,8/118)。2.年龄小于60的有71例,年龄≥60岁的有47例。<60岁组平均突变基因个数为1.41个,≥60岁组平均突变基因个数为2.53个,差异无统计学意义;<60岁组RUNX1(4例,5.6%),较≥60岁组(10例,21.3%)差异有统计学意义(P=0.018)。其余突变基因年龄分组间无统计学差异。3.极低危组8例(7%),平均突变基因个数1.25;低危组22例(19%),均突变基因个数1.77;中危组41例(35%),均突变基因个数1.88;高危组30例(25%),均突变基因个数2.3;极高危组17例(14%),均突变基因个数2.0。评分≤3.0,即极低危和低危组,共30例,平均突变个数1.53;评分≥3.5,即中危、高危和极高危组,共88例,平均突变个数2.05,IPSS-R评分高的MDS患者平均突变基因数较评分低的患者明显更多(P=0.04)。评分≤3.0的患者SF3B1(4例,13.3%),明显高于评分≥3.5的患者(2例,2.3%%),差异具有统计学意义(P=0.036)。4.TP53在血小板正常的MDS患者中突变更多,差异具有统计学意义(P=0.004);CBL在血红蛋白≥80×109/L的MDS患者中突变更多,差异具有统计学意义(P=0.038)。5.进行单/多因素COX回归分析发现,RUNX1和TP53为MDS患者预后不良的独立危险因素。结论RUNX1、TP53因提示MDS患者预后较差,在高龄患者中突变率较高,与IPSS-R评分无明显相关性;SF3B1基因突变多发生于预后较好的MDS患者中,无年龄差异,共突变越多,预后评分越高。基于二代测序的基因突变检测,为MDS预后评分提供了有力补充,深入研究共突变对MDS发病、发展及预后的影响,将对MDS的治疗提供新的思路。