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目的了解孕产妇血清双酚类（bisphenols,BPs）化合物的水平,评估与孕产妇BPs暴露相关的饮食和健康危害。探讨BPs孕期暴露与子代宫内发育受损的相关性,验证“BPs孕期暴露致胎盘炎症介导胎盘屏障、物质交换和内分泌功能不全可能是改变子代宫内发育编程的重要病因”的科学假设。方法采用巢式病例对照设计,孕妇首次前往妇幼保健院接受孕期保健服务时被招募进入队列,并被随访至分娩结束。依据新生儿的性别和分娩孕周,把新生儿分为三组:小于胎龄儿（small for gestational age,SGA）、适于胎龄儿（appropriate for gestational age,AGA）、大于胎龄儿（large for gestational age infant,LGA）。回溯性检测三组母血清BPA、BPS、BPF、BPAF的浓度,母血、脐带血和胎盘组织的炎性因子,以及胎盘的功能指标。分别在孕早期、孕中期、孕晚期收集问卷资料、产前检查资料、实验室检验资料、住院分娩资料等。本研究运用的统计学方法包括:Spearman相关分析、线性回归模型、二项式和多项式logistic回归模型、局部加权回归（locally weighted regression,LOESS）模型、潜变量二次增长曲线模型、贝叶斯核函数回归（Bayesian kernel machine regression,BKMR）模型、限制性立方条函数等。结果（1）研究一:共纳入394名孕产妇,检测了477份孕产妇血清标本的双酚A（bisphenol A,BPA）、双酚F（bisphenol F,BPF）、双酚S（bisphenol F,BPS）、双酚AF（bisphenol AF,BPAF）浓度。BPA、BPF、BPS、BPAF、∑BPs的检出率分别为94.55%、98.43%、97.06%、95.60%、100%,血清浓度的中位数分别为0.3ng/ml、0.91ng/ml、0.12ng/ml、0.05ng/ml和1.35ng/ml。4种BPs和∑BPs两两相关系数在0.15～0.95之间,其中BPAF与BPF的相关系数达到0.81,提示两者可能具有共同的暴露途径。4种BPs均缺乏良好的组内一致性,1周内采集的2次标本的组内相关系数（intraclass correlation coefficient,ICC）在0.01～0.06之间。多项式logistic回归模型结果显示:孕期经常补充钙剂会显著增加孕产妇BPA（OR=2.22,95%CI=1.09～4.54）和BPF（OR=2.23,95%CI=1.05～5.15）高暴露的风险,以及BPS高暴露的风险（OR=2.81,95%CI=1.30～6.06）。孕期经常补充叶酸会显著降低孕产妇BPF的中暴露（OR=0.21,95%CI=0.1～0.45）和高暴露（OR=0.20,95%CI=0.09～0.45）的风险,以及显著降低BPS中暴露（OR=0.18,95%CI=0.09～0.37）和高暴露（OR=0.2,95%CI=0.09～0.44）的风险。孕期经常补充维生素D的孕产妇相对于较少补充者,BPS高暴露和中暴露的风险分别均增大,OR值分别为3.84（95%CI=1.68～8.8）和3.46（95%CI=1.37～8.75）。孕期偶尔食用动物内脏的孕产妇相对于较少食用者,BPS中暴露和高暴露的风险均增大,OR值分别为2.44（95%CI=1.33～4.47）和2.51（95%CI=1.23～5.08）。本次纳入的394名孕产妇的4种BPs的每日摄入量（estimated daily intake,EDI）的平均数在0.02～0.13μg/kg/d之间,中位数在0.01～0.09μg/kg/d之间。危害指数（hazard index,HI）的最大值为0.70,尚未超过1。这些数据提示,纳入的394名孕产妇EDI均未超过欧洲食品安全局（European food safety authority,EFSA）规定的4μg/kg/d。（2）研究二:单因素分析结果显示:个别BPs孕期暴露水平与新生儿出生体重、出生BMI、出生PI存在统计学相关性,且仅限于女性新生儿。在女性新生儿中,BPAF低暴露、中暴露、高暴露组SGA的占比分别为0%、11.20%和12.20%,差异具有统计学意义(（?）2=11.94,P=0.02)。BPS低暴露、中暴露、高暴露组的女性新生儿高体重指数（body mass index,BMI）占比分别为13.95%、29.76%、37.21%,差异具有统计学意义(（?）2=9.83,P=0.04)。BPAF低暴露、中暴露、高暴露组的女性新生儿高BMI的占比分别为12.5%、32.58%、31.71%,差异具有统计学意义(（?）2=14.69,P＜0.01)。BPS低暴露、中暴露、高暴露组的女性新生儿高PI的占比分别为6.98%、16.67%、30.23%,差异具有统计学意义(（?）2=11.32,P=0.02)。BPAF低暴露、中暴露、高暴露组的女性新生儿高PI的占比分别为2.5%、22.47%、21.95%,差异具有统计学意义(（?）2=11.23,P=0.02)。采用多元线性回归模型分析BPs孕期暴露与孕7～14周胎儿头臀长以及孕15～40周双顶径、头围、腹围、股骨长的相关性。结果显示:BPs孕期暴露与胎儿头臀长呈现稳定且持续的负相关,其中在孕11、13周相关强度最大。BPs孕期暴露与两性胎儿的双顶径都存在明显的负相关。BPs孕期暴露与胎儿头围均存在一定的相关性,且相关性具有明显的性别差异。BPs孕期暴露与胎儿腹围、股骨长的相关性也表现了明显的性别差异,总体表现为与男性胎儿的正相关和对与女性胎儿的负相关。以母亲体重增长、孕期糖脂代谢为应变量建立多元线性回归模型,结果显示:与低暴露相比,BPS高暴露可致孕产妇孕期体重增加1.31（0.05,2.57）kg,体重增速快0.04（0,0.07）kg/w。与低暴露相比,BPA、BPF、BPS、BPAF、∑BPs高暴露均可致孕产妇孕期空腹血糖值增加0.2（95%CI=0.09～0.31）mmol/L、0.13（95%CI=0.01～0.24）mmol/L、0.17（95%CI=0.06～0.29）mmol/L、0.12（95%CI=0.01～0.24）mmol/L和0.17（95%CI=0.06～0.28）mmol/L。我们采用BKMR模型分析BPA、BPF、BPS、BPAF对孕产妇空腹血糖的联合效应,4种BPs化合物对孕产妇空腹血糖的联合效应呈现持续增长趋势,在4种化合物中BPS对联合效应贡献最大。研究三:BPAF浓度＜P20、P21-P40、P41-P60、P61-P80、＞P80组胎盘重量的均数分别为（407.32±67.06）g、（452.61±84.87）g、（469.47±87.29）g、（461.44±103.46）g、（444.21±88.29）g,差异具有统计学意义（F=3.47,P＜0.01）。控制孕产妇年龄、孕前体重和身高后,相对于BPAF浓度＜P20,BPAF浓度在P21-P40、P41-P60、P61-P80、＞P80组胎盘的重量分别增大了48.88g、61.40g、52.32g、38.92g。不同BPF暴露组(＜P25,P25-P75,＞P75)孕晚期母血和脐血肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素-8（interleukin-8,IL-8）浓度均数存在统计学差异,表现为“U”型关系。控制孕妇年龄、孕前BMI等混杂因素,采用限制性立方条模型拟合孕期BPF暴露与孕晚期母血、脐血的TNF-α和IL-8的非线性关系,结果显示:“U”型非线性关系明显。不同BPS暴露组孕晚期母血和产前血IL-6浓度均存在统计学差异（（?）~2=7.39,P=0.03;（?）~2=6.44,P=0.04）,表现为倒“U”型关系。孕期BPF、BPS、BPAF与胎盘TNF-αmRNA表达水平呈统计学相关性（r=-0.30,P＜0.01;r=0.23,P=0.03;r=-0.22,P=0.04）。采用Spearman秩相关分析、限制性立方条模型分析了孕期BPs暴露对胎盘物质交换功能、胎盘内分泌功能相关因子的关系,结果显示:BPAF浓度与葡萄糖转运载体蛋白1（Glucose transporter protein 1,GLUT1）、氨基酸转运蛋白2（amino acid transporter 2,SNAT2）的mRNA表达水平呈现倒“U”形相关,BPF浓度与血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A）mRNA表达水平呈现显著负相关,BPAF与胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2,IGF2）、胎盘生长因子（placental growth factor,PGF）mRNA表达水平均呈现显著负相关,ΣBPs浓度与VEGF-A呈现显著负相关。结论本研究的研究对象孕期BPs暴露水平远远低于EFSA规定的4μg/kg/d。即便在如此低的暴露水平下,孕期BPs暴露仍表现出了对子代宫内发育的明显抑制作用,尤其对孕早期头臀长的抑制作用。孕期BPs暴露对子代宫内发育的的抑制作用呈现明显的性别差异。值得注意的是,孕期4种BPs高暴露均显著提升了孕期血糖水平,这或许可以解释BPs暴露对促进孕妇体重增长的作用。机制研究发现,孕期BPF、BPAF暴露水平与母血、脐带血、胎盘炎性因子均呈现“U”型关系。同时,孕期BPF、BPAF暴露水平与胎盘物质转运和内分泌功能均呈现了明显的负相关。值得注意的是,本研究未发现孕期BPA暴露与子代生长发育以及胎盘炎症、胎盘功能的相关性。本研究由于纳入样本量较少,主要研究结果有待加大样本量后再次进行验证。