背景:吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)是一种常见的累及周围神经系统的自身免疫性炎症综合征,各个年龄的人群均可患病,主要病理改变为周围神经纤维受损,具体表现为周围神经脱髓鞘和血管周围的炎性细胞浸润。临床表现有自主神经功能部分障碍,腿部、手臂或面部肌肉瘫痪,腱反射减弱等。目前临床对GBS的治疗手段有限,效果不佳,因此研究效果更好的治疗方法尤为重要。实验性自身免疫性神经炎(Experimental Autoimmune Neuritis,EAN),是由Wakesman等人研究的一种机体对自身外周神经系统抗原产生免疫反应,进而导致的自身免疫性疾病,由CD4~+T细胞诱导周围神经脱髓鞘性病变。EAN在病理学、免疫学、临床表现和电生理特征等方面与GBS高度一致,是研究GBS的理想动物模型。在EAN模型中,巨噬细胞是发挥病理效应的主要细胞,可直接吞噬轴突的髓鞘,并递呈抗原,诱导其他免疫细胞引起周围神经病变。以往研究证实,通过干预巨噬细胞的激活,或药物消除巨噬细胞,可显著缓解EAN疾病进展。双膦酸盐(bisphosphonate,BP)是一种作为治疗骨骼疾病以及钙代谢紊乱的临床药物,目前主要用于治疗变形性骨炎、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨痛症和骨质疏松症,特别是“骨量减少和骨结构破坏导致的骨脆性和骨折率增加”的一类骨质疏松症。另外有研究发现其对多种恶性肿瘤的进展也具有一定的抑制作用。值得注意的是,新近研究提示双膦酸盐在多种自身免疫性炎性反应,如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等自身免疫疾病的动物模型中,发挥了一定的缓解作用。然而由于血脑/血神经屏障的作用,对于神经系统疾病的治疗,双膦酸盐外周给药所需剂量较大,易引起多种不良反应,这些不良反应很大程度的限制了双膦酸盐在上述神经炎症中的临床应用。纳米乳是一种能够穿过血脑/血神经屏障的药物递质,可增强药物的组织渗透性和靶向性,进而增加药物的生物利用度。本研究采用力保肪宁脂肪乳剂(Lipo)与双膦酸盐混合,制备成双膦酸盐纳米乳,探讨双膦酸盐纳米乳对EAN的作用及其机制,为GBS临床治疗提供理论和实验依据。方法:(1)体外处理巨噬细胞系RAW264.7,检测双膦酸盐及其纳米乳对巨噬细胞表型(M1、M2型)转化的影响。(2)建立大鼠EAN模型,观察双膦酸盐纳米乳处理对EAN大鼠机械性疼痛、神经系统症状及体重的影响。(3)运用劳克坚牢蓝(luxol fast blue,LFB)染色检测坐骨神经髓鞘病变,免疫组化观察其炎性细胞浸润及病理改变。(4)运用实时定量PCR(RT-PCR)及Western Blot检测双膦酸盐纳米乳对EAN大鼠坐骨神经IL-1β、IL-17、iNOS及MMP-9等炎症因子表达的影响。结果:(1)双膦酸盐及其纳米乳体外处理RAW264.7细胞,可降低TNF-α、IL-1β、iNOS,同时增加IL-10和CD206的表达,促进M1(炎症促进)型巨噬细胞向M2(炎症抑制)型转化。(2)双膦酸盐纳米乳干预的EAN大鼠体重下降减轻、临床评分降低,机械性疼痛程度缓解,病程明显缩短。(3)双膦酸盐纳米乳可显著减轻EAN大鼠坐骨神经脱髓鞘程度及炎性细胞浸润。(4)双膦酸盐纳米乳作用的EAN大鼠坐骨神经炎症相关因子IL-1β、IL-17、iNOS及MMP-9表达降低。结论:双膦酸盐纳米脂乳在体外细胞实验中可抑制巨噬细胞炎症表型,在动物实验可通过抑制EAN大鼠外周神经炎症相关的炎症细胞浸润及相应的促炎因子表达,进而缓解EAN的临床症状和病理变化,提示双膦酸盐纳米乳可能是治疗神经炎性病变的潜在药物,甚至成为人体吉兰-巴雷综合征患者的无毒性的治疗选择。