原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计,原发性肝癌是全球第六大常见癌症,也是第二大癌症死亡诱因。2012年新增肝癌患者达到782500人,并导致745000患者的死亡,其中50%的发病和死亡病例来自中国。原发性肝癌主要包括肝细胞癌、胆管上皮癌、肝母细胞癌、胆管囊腺癌和血管肉瘤。这些肿瘤中,肝细胞癌最为常见,约占全部原发肝癌的80-85%。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)与丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)慢性感染、酗酒、非酒精性脂肪肝是肝癌的最主要危险因素。颗粒蛋白前体(Progranulin, PGRN),是一种由593个氨基酸组成,包含七个半富含半胱氨酸的granulin样结构域的生长因子。PGRN在多种生理学进程中扮演重要角色,并广泛地涉及多种疾病,例如：自身免疫性疾病、癌症、动脉粥样硬化、肥胖和神经退行性疾病等。在多种人类癌症中,PGRN表达水平升高,并普遍认为PGRN可促进肿瘤进程。PGRN已经被证实能够激活癌细胞增殖、存活和迁移相关的PI3K/Akt和MEK/Erk信号通路。此外,PGRN可以磷酸化PI3K/Akt/mTOR信号通路下游的p70S6K。以往的研究已经证实,PGRN的mRNA和蛋白质水平在70%的肝癌组织中高表达。体外实验发现PGRN和肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭以及化疗耐受相关。原发肝癌中第二常见的肿瘤-胆管上皮癌患者血清和肿瘤组织中PGRN的水平较正常人显著上调。白介素-6(Interleukin-6, IL-6)在胆管上皮癌中高表达,并通过激活Erk/RSK1/C/EBPβ信号通路驱动PGRN的表达,进而PGRN通过Akt抑制其下游的靶蛋白FoxO1的活性促进胆管上皮癌细胞的生长。IL-6又叫B细胞分化因子,是一种由巨噬细胞、B细胞、T细胞、合胞体滋养层、纤维母细胞、表皮角质形成细胞、单核细胞、内皮细胞和间质细胞等多种细胞产生的多效性细胞因子。IL-6通过与IL-6受体IL-6R结合后,进而与gp130相互作用,激活下游的JAK/STAT3、MAPK、PI3K等信号通路。IL-6具有调节调体温,也是炎症反应中重要的细胞因子,促进肝细胞的再生,以及肿瘤细胞的增殖与侵袭。IL-6还参与情绪记忆的巩固和肌肉的重构。研究证明,IL-6与多种癌症的发生和发展密切相关。然而IL-6诱导的PGRN以及mTOR信号通路在IL-6致肝细胞癌发生发展的机制中的作用尚不清楚。目的：本文旨在探讨IL-6在肝细胞癌中对PGRN表达的影响,以及PGRN/mTOR信号通路在IL-6致肝细胞癌恶性转化中的作用。方法：利用免疫组织化学法分析IL-6与PGRN在肝细胞癌和正常肝组织中的表达,人重组IL-6处理HepG2、Bel7402等细胞检测PGRN的表达。利用MEK/Erk抑制剂U-1026、抑制C/EBPβ表达等,探讨IL-6调控PGRN表达的分子机制。分别使用CCK-8、细胞周期、细胞划痕和Transwell迁移与侵袭试验等,检测IL-6/PGRN/mTOR途径在肝细胞癌的增殖、迁移与侵袭中的作用机制。结果：免疫组织化学染色结果显示IL-6和PGRN在肝细胞癌组织中的表达显著高于正常肝组织,并且两者的表达呈正相关性；Western blot显示在肝细胞癌细胞系中IL-6能够促进PGRN的表达。IL-6促进PGRN的表达依赖于Erk/C/EBPβ信号通路。细胞行为检测发现,低表达PGRN后部分地抑制了IL-6的促肝细胞癌细胞增殖、迁移和侵袭的作用。此外,雷帕霉素(rapamycin)抑制mTOR信号通路的活性可降低IL-6或PGRN的促肝细胞癌细胞系HepG2的增殖、迁移与侵袭的作用。结论：IL-6通过Erk/C/EBPP信号通路促进PGRN的表达,PGRN参与了IL-6促肝细胞癌的恶性转化,进一步发现抑制mTOR信号通路后,PGRN和IL-6促肝细胞癌的恶性转化的功能显著被抑制。综上所述,在本研究中,我们证明了IL-6与PGRN在肝细胞癌中具有协同的关系,首次在肝细胞癌中证实PGRN/mTOR途径在IL-6调控的肝细胞癌病理机制中的作用。本论文深入了解了IL-6/PGRN/mTOR途径在肝细胞癌致瘤机制中的生物学活性,并提示IL-6驱动的PGRN以及PGRN激活的mTOR信号通路可能作为肝细胞癌治疗的潜在分子靶点。