【摘 要】
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杨森公司上市商品注射用利培酮微球有释放延滞,本研究课题在前期仿制商品“恒德”的制备工艺基础上进行探索,通过制备和组合三种具有不同释放速率的自制微球,研发无释放延滞期的利培酮/PLGA微球。采用O/W制备工艺,选用聚合物PLGA（120 k D）和PLGA（50 k D）制备释放速率较慢的缓释长效利培酮微球M1和释放速率中等的长效利培酮微球M2;采用S/O/W乳化溶剂挥发法,利培酮晶体（2～5μm）
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杨森公司上市商品注射用利培酮微球有释放延滞,本研究课题在前期仿制商品“恒德”的制备工艺基础上进行探索,通过制备和组合三种具有不同释放速率的自制微球,研发无释放延滞期的利培酮/PLGA微球。采用O/W制备工艺,选用聚合物PLGA（120 k D）和PLGA（50 k D）制备释放速率较慢的缓释长效利培酮微球M1和释放速率中等的长效利培酮微球M2;采用S/O/W乳化溶剂挥发法,利培酮晶体（2～5μm）混悬于乙酸乙酯中制备速释利培酮微球M3,将三类自制微球组合得到无释放延滞同时释放周期长的微球制剂。M1类微球PLGA（120 k D）,表面有褶皱单分散良好,中值粒径D50=109.9μm,载药量36.58%,包封率80.93%,苯甲醇溶剂残留为1.09%符合标准要求,体外释放曲线呈“S”型与商品制剂相似,前期有释放延滞且释放周期长;M2类微球PLGA（50 k D）,单分散性良好,D50=92.1μm,载药量34.25%,包封率76.87%,苯甲醇残留量1.09%＜1.7%,符合限度要求,前期释放加快且释放周期长;对M3类微球的制备进行单因素探索,以软件Design-Expert8.0.6设计中心组合实验,进行各交叉因素预测筛选出最优处方,对最优处方工艺进行验证,考察微球质量特性。M3类微球呈单分散,载药量32.32%,包封率78.34%,D50在100μm左右,释放速率快,第一天即释放且释放周期较短,表明该制备工艺稳定批间差异小。三类自制微球以不同比例组合得到目标微球（M）,载药量和包封率均较高,无明显差异;粒度分布均匀,中值粒径D50均在100μm左右;溶剂残留量均小于1.7%符合标准要求。当组合比例为M1:M2:M3=2:6:2,M微球载药量37.44%,包封率81.21%,粒径分布均匀D50=98.3μm,溶剂残留量0.89%＜1.7%,符合标准要求,前期无释放延滞,37℃体外释放第一天释放量约9%,突释效应小,之后释放速率平缓,有良好的缓释效果和释放均一性。微球制剂应置于低温2～8℃冰箱中密封避光保存。37℃体外释放行为符合Ritger-Peppas模型,Ritger-Peppas方程ln Q=0.88153lnt+1.23173,其中n=0.88153,0.43＜n＜0.89,即药物释放机制是扩散与基质溶蚀协同作用。微球释放无延滞期,释放周期持续40天左右。加速释放与常速释放之间的相关系数R~2=0.99022＞0.99具有良好的相关性,该释放条件下可用加速释放模拟常速释放。
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