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特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的,高度致死的慢性渐进性肺疾病,以成纤维细胞／肌纤维母细胞聚积和细胞外基质(ECM)过度沉积为特征。Fstl1是TGF-β1可诱导产生的分泌型胞外糖蛋白,最近发表的microarray数据表明Fstll在IPF患者的肺组织中表达量较正常人升高。在本研究中,我们发现Fstl1在IPF患者的肺组织和原代成纤维细胞中的表达量高于正常人。并且,Fstl1在博莱霉素所诱导的肺纤维化模型中也被诱导表达。因此,我们推测Fstl1在IPF病理过程中起到一定的作用。为了验证这一假设,Fstl1+/-和野生型小鼠经气管注射博莱霉素诱导形成肺纤维化。相对于野生型小鼠,Fstl1+/-小鼠具有正常的博莱霉素所引起的急性免疫反应。但是死亡曲线,组织学分析,羟脯氨酸测定以及免疫印迹分析都表明单倍缺失Fstl1明显抑制博莱霉素诱导形成的纤维化过程。ECM蛋白的过度沉积和重塑最终导致肺纤维化和肺泡功能的丧失。在肺组织和原代成纤维细胞中,单倍缺失Fstl1明显降低了博莱霉素所诱导的ECM蛋白的表达。另外,作为能够诱导ECM形成的TGF-β1在小鼠肺成纤维细胞中能够诱导Fstll的表达。我们发现,来源于Fstl1+/-或Fstl1+/-小鼠的肺成纤维细胞在TGF-β1处理后, ECM蛋白的表达明显低于正常细胞,这表明TGF-βl诱导产生ECM蛋白的表达是依赖于Fstll的。作为IPF主要的效应细胞,肌纤维母细胞是ECM合成聚积的主要细胞类型。在博莱霉素诱导肺纤维化的小鼠模型中,我们发现Fstl1+/-小鼠的肺组织中α-SMA的表达量明显低于正常小鼠,这表明在纤维化过程中内源的Fstl1调节了肌纤维母细胞的聚积。TGF-β1通过诱导α-SMA的表达来促进成纤维细胞的活化。在小鼠原代肺成纤维细胞中,缺失Fstl1抑制了TGF-β1所诱导的α-SMA的表达,进一步表明Fstl1在博莱霉素所诱导的成纤维细胞活化过程中起作用。现在认为肺上皮细胞可以通过上皮细胞间质转型(EMT)形成肌纤维母细胞,而EMT这一过程通常由TGF-β所介导。α-SMA和Pro-SPC的双染实验表明单倍敲除Fstl1明显减少了体内的EMT过程。利用A549细胞进行的体外实验进一步发现,过表达FStl1通过Smad和MAPK通路促进TGF-β1所诱导形成的EMT过程,Smad2/3,ERK或JNK的化学抑制剂明显抑制了Fstl1在TGF-β1所诱导的EMT过程中的作用。最后,我们第一次证明了Fstlll在体外能够直接与TGF-β1或TGF-β二型受体结合,但不与TGF-β一型受体结合。总之,单倍敲除Fstl1通过减少ECM沉积和EMT过程明显地抑制了博莱霉素所诱导的肺纤维化,但并不影响急性炎症反应。Fstl1通过与TGF-β受体复合物作用来调节下游的Smad和MAPK信号,来进一步调节TGF-β1所诱导的EMT过程。我们的研究揭示了Fstll在博莱霉素诱导的肺纤维化发生过程中的重要作用,并为肺纤维化的研究及治疗提供了新的靶向目标。