【摘 要】
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目的:在氧化应激和血脂相关基因中筛查和鉴定中国汉族人群的冠心病（coronary artery disease,CAD）遗传易感位点。方法:（1）在一项纳入了 1818例CAD病例和1963例对照的两阶段病例对照研究中,硫氧还原蛋白相关蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP）基因内单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphi
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目的:在氧化应激和血脂相关基因中筛查和鉴定中国汉族人群的冠心病（coronary artery disease,CAD）遗传易感位点。方法:（1）在一项纳入了 1818例CAD病例和1963例对照的两阶段病例对照研究中,硫氧还原蛋白相关蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP）基因内单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism,SNP）采用高分辨率熔解曲线（high resolution melting,HRM）分型;白细胞内TXNIP mRNA表达、cg19693031甲基化水平分别采用逆转录荧光定量PCR和焦磷酸测序分析;血浆TXNIP蛋白和丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平分别采用酶联免疫吸附实验和硫代巴比妥酸比色法检测;冠状动脉硬化严重程度采用左主干病变率、病变支数得分、和改良Gensini得分评估;TIPSNPs与CAD传统风险因素的相互作用采用亚组分析、多因子降维分析（multifactor dimensionality reduction,MDR）、以及分类回归树（classification and regression tree,CART）分析评估。（2）本研究共纳入1100例CAD病例和1069例对照;采用病变支数和改良Gensini得分评估冠脉硬化严重程度;采用HRM对6个血脂相关SNP进行基因分析;采用CAD 阳性位点（HNF1A rs1 169288、MADD-FOLH1 rs7395662、NAT2 rs1495741）加权效应量构建遗传风险得分（genetic risk score,GRS）;从HapMap、1000 Genomes Browser和ArrayExpress数据库提取数据进行表达数量性状位点（expression quantitative trait loci,eQTL）分析。结果:（1）在探索组、验证组及合并组中,基于显性模型,TXNIP SNP rs7212（OR=1.26,P = 0.001）和rs7211（OR=1.23,P = 0.005）风险基因型均显著增加了 CAD风险。在单体型分析中,与单体型C-C相比,rs7212-rs7211单体型G-T增加了 1.22倍（P = 0.003）的CAD风险。协同效应分析确认rs7212和rs7211风险等位协同增加了 CAD风险和冠脉硬化严重程度。由SNPrs7212、吸烟习惯、饮酒习惯、二型糖尿病组成的基因-环境相互作用模型增加了 3.70倍（P<0.001）的CAD风险。基因型-表型分析提示SNP rs7212可能调控TXNIP mRNA表达、血浆 TXNIP 和 MDA 水平。（2）多重比较校正后,HNF1A rs1169288（OR= 1.18,P = 0.006）和 M4DD-FOLH1 rs7395662（OR=1.20,P = 0.002）风险等位显著增加了 CAD风险,且rs1169288与冠脉硬化严重程度独立相关。在健康对照中,HNF1A rs1169288和MADD-FOLH rs7395662 分别与高水平的 TC（β = 0.060,P =0.001）和低水平的 HDL-c（β =-0.024,P = 0.007）相关。由HNF1A rs1169288、MADD-FOLH1 rs7395662、NAT2 rs1495741 构建的 GRS 与 TC（β = 0.033,P<0.001）、HDL-c（β =-0.013,P = 0.004）、CAD 风险（P<0.001）、以及改良 Gensini得分（β = 0.028,P = 0.003）均相关。eQTL 分析提示 rs1169288 和 rs7395662 风险等位分别调控HNF1A和MADD基因mRNA表达。结论:（1）通过调控TXNIP表达以及基因-环境相互作用,TXNIP 3’-非翻译区SNPs显著增加了 CAD风险和冠脉硬化严重程度。（2）血脂相关SNPs协同增加了 CAD风险和冠脉硬化严重程度。
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