胆固醇代谢异常会导致许多严重的疾病,例如:动脉粥样硬化症,肥胖症、Ⅱ型糖尿病等,动脉粥样硬化又是引起中风和冠心病的主要病因。胆固醇起始性合成途径的负反馈调控机制是机体维持胆固醇代谢平衡的主要途径,筛选鉴定调控胆固醇合成途径的活性化合物或者新基因,将为新型降胆固醇药物的研发提供重要基础并有助于深入理解胆固醇合成途径的调控机制。　　 SCAP-SREBP途径和受甾醇调控的HMGCR降解途径共同构成了胆固醇合成途径的负反馈调控机制。本论文工作主要针对这两个途径展开,筛选鉴定新的活性小分子,研究其对代谢性疾病的作用效果。同时,利用活性小分子结合体细胞遗传学方法,筛选鉴定新的脂质代谢调控基因。　　 研究结果显示白桦酯醇是SCAP-SREBP途径的特异性抑制剂。它通过促进SCAP和Insig的相互作用能显著抑制SREBP剪切成熟,减少胆固醇、脂肪酸和甘油三酯等脂质合成,降低脂质水平。在个体水平上,白桦酯醇显著提高小鼠胰岛素敏感性,有效减少动脉粥样硬化斑块的形成,并增加斑块的稳定性,对Ⅱ糖尿病和动脉粥样硬化症具有良好的作用效果。　　 同时构建了针对HMGCR降解的GFP报告基因筛选系统,利用该系统我们对72,000种化合物进行高内涵筛选,并且结合构效关系的研究,对候选小分子进行结构优化,获得特异性最高,活性最佳的先导化合物,接下来在细胞水平上和动物水平上进一步开展调控机理和降脂效果的研究。　　 此外,以已知的调控胆固醇合成途径的活性小分子为选择压力,我们利用病毒诱变系统结合体细胞遗传学方法进行突变株筛选,鉴定胆固醇合成途径新调控因子,发现已知的调控基因2个,新的候选调控基因2个。　　 综上所述,基于胆固醇合成负反馈调控途径的研究,我们工作中发现白桦酯醇是SREBP途径的特异性抑制剂并详细揭示了它对代谢性疾病的良好效果；通过高内涵筛选和结构优化我们获得了促进HMGCR降解的先导化合物,其功能和机制研究正在深入进行中；同时利用体细胞遗传学我们获得突变株,并鉴定胆固醇合成途径调控因子。这些工作对新型降胆固醇药物的研发以及胆固醇合成途径调控机制的进一步完善具有重要意义。