肾华对残肾模型大鼠疗效及对肾血管损伤保护机制的研究

来源 :上海中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zhuyi9021
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目的:肾脏是一个血供极为丰富的脏器,过去在关于慢性肾脏病进展的观点中,忽视了血管病变在诱发以肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化为突出表现的CKD进展中的重要作用。近些年来,越来越多的证据表明,进行性毛细血管网的丢失,以及肾脏内皮细胞的损伤及随之而出现的内皮细胞凋亡增加、修复障碍是进展性肾病的特征性变化之一。微血管网的减少与肾小球硬化及间质纤维化密切并直接相关。为此,本文以5/6肾切残肾模型大鼠为研究对象,首先观察了中药复方肾华相关各治疗组大鼠对肾脏保护的疗效,然后以该药对肾组织各促进及抑制血管生成的因子以及该药对内皮细胞的促血管新生能力的调节为切入点,从体内外实验角度出发,探讨该药的作用机制。   材料与方法:雄性Wistar大鼠随机分为假手术组和手术组。手术组采用两步法制备5/6肾切除模型后,再随机分为模型对照组、厄贝沙坦组、肾华高、中、低剂量组以及肾华中剂量和厄贝沙坦联合治疗组。厄贝沙坦组和肾华高、中、低剂量组分别给予厄贝沙坦20 mg/kg/d,肾华2,1,0.5 g/kg/d,肾华中剂量与厄贝沙坦联合治疗组予肾华1 g/kg/d、厄贝沙坦20 mg/kg/d。假手术组和模型对照组给予相应量的蒸馏水,共治疗12周。观察大鼠的一般情况、血压、24小时尿蛋白定量、尿蛋白/尿肌酐比值、内生肌酐清除率、血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、总蛋白、血胆固醇、甘油三酯水平、以及肾脏病理改变。采用RT-PCR,Western blot和免疫组化法检测各组肾组织微血管密度(MVD)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其特异性受体Flk-1、血管生成素-1(Angiopoietin-1)及其特异性受体Tie-2,以及血小板凝血酶敏感反应蛋白-1(TSP-1)基因和蛋白的表达。采用中药血清药理学体外实验法,对以肾华含药血清体外培养的ECV304内皮细胞为研究对象,评价该含药血清对受损内皮细胞的增殖能力、迁移能力、管形形成能力的影响,以及对细胞周期的调控。   结果:与模型对照组比,造模并给药12周后,肾华各剂量及其与厄贝沙坦联合各治疗组可以通过不同程度地改善模型大鼠的一般情况、稳定血压、降低24小时尿蛋白定量、降低尿蛋白/尿肌酐比值、升高内生肌酐清除率、降低血肌酐、血尿素氮水平、升高血白蛋白、降低甘油三酯水平、减轻肾脏病理改变而延缓残肾模型大鼠慢肾衰的进展。但对模型大鼠血总蛋白、及胆固醇的改善不明显。与模型对照组比,肾华相关各治疗组可不同程度地稳定肾脏局部微血管密度,相对上调造模后12周大鼠肾脏VEGF、Flk-1以及Angiopoietin-1、Tie-2等的表达,下调TSP-1的表达水平。体外实验结果显示,正常大鼠肾华含药血清可提高以肾衰血清干预下ECV304内皮细胞的增殖、迁移以及管形形成能力,并调节其细胞周期。   结论:肾华可以通过稳定残肾模型微血管密度、调节促进及抑制血管生成因子在肾脏表达的平衡、保护血管内皮细胞,从而达到保护肾脏血管,延缓慢肾衰的进展的作用。并且,与以厄贝沙坦为代表的ARB类药物联合运用效果更好。
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