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本研究首次尝试将阿奇霉素开发成肺部吸入粉雾剂,主要用于肺炎的局部治疗,其必要性及优势在于：阿奇霉素具有广谱抗菌性,是社区获得性肺炎治疗的一线药物；阿奇霉素对细菌生物被膜有破坏作用,有利于抗菌药物发挥作用；阿奇霉素的免疫调节作用能够改善肺的功能,减少炎症反应及肺部损伤；阿奇霉素是时间依赖性抗生素,保证了肺部吸入剂量的安全性和有效性；肺部吸入后在局部到达较高的浓度,不仅可以降低给药剂量,减少细菌的耐药性,而且可以降低不良反应,提高患者顺应性。本文首先建立了阿奇霉素含量测定HPLC方法和体外释放度测定的UV分析方法(硫酸显色法),方法学考察均符合相关规定。确立了阿奇霉素吸入粉雾剂的理化性质和吸入性能评价指标,为工艺及处方的筛选提供判断依据,是建立制剂质量标准的基础。进行了阿奇霉素粉雾剂的处方前研究,考察了阿奇霉素溶液稳定性,阿奇霉素在水溶液中的降解符合一级反应动力学,阿奇霉素最稳定pH值为6.30。建立了大鼠肺灌洗(BAL)的标准化操作,37℃条件下,阿奇霉素在支气管肺泡灌洗液(BALF)中8.0 h内含量基本无变化,肺酶对阿奇霉素内酯键无影响,保证了阿奇霉素局部治疗的有效性。大鼠肺组织的pH约为7.30～7.56,37℃条件下阿奇霉素在大鼠肺组织匀浆液中,32 h内基本稳定。配制了SLF、Ringer和ACD,阿奇霉素在三种介质中均稳定,为阿奇霉素体外释放和体内微渗析研究提供了科学依据。综合稳定性、溶解性以及刺激性三方面考虑,确定阿奇霉素喷干溶液pH为7.0。在对糖及糖醇类载体、氨基酸类载体、F68和pH调节剂进行了考察的基础上,初步确立了以甘露醇、亮氨酸和F68为粉雾剂处方的主要组成成分,以盐酸作为pH调节剂。在选定载体的基础上,采用星点设计-效应面法对处方进行优化,确定了最优处方的比例为阿奇霉素／甘露醇／亮氨酸／F68=6.0／1.82／1.35／0.038。通过对喷干溶液的浓度进行考察,将喷干溶液的固含量定为2.3%。采用多指标综合评价法优化阿奇霉素粉雾剂的喷雾干燥工艺进行优化,最佳工艺条件为进口温度：120℃；干燥风速：0.7 m3 min-1：雾化压力：190 KPa；供液速度：4.0 mL min-1。按最优处方和工艺制备了阿奇霉素普通吸入粉雾剂,所得产品为高度褶皱的不规则颗粒,体积平均径为5.66μm；空气动力学径为3.82μm；休止角为36.0°；水分含量为2.27%；临界相对湿度约为43.3%。本品能迅速雾化,形成均匀烟雾,雾化性能良好,排空率大于90%,有效部位沉积率为51.04%。气体流速和装样量对粉雾剂的有效部位沉积率基本无影响。X-射线粉末衍射和粉末表面分析表明阿奇霉素粉雾剂主要以无定型存在且粉雾剂表面出现亮氨酸富集现象。以喷雾干燥法制备了阿奇霉素白蛋白微球,并通过白蛋白热变性的方法达到缓释的目的。处方中白蛋白含量、热处理时间、热处理温度都影响着阿奇霉素白蛋白微球的体外释放行为。在白蛋白含量一定时,热处理时间越长,温度越高,缓释效果越明显。综合考虑微球的载药量、稳定性和微球体外缓释特征,选择BSA5以及经120℃热处理24h的BSA5(BSA5-120℃-24h)用于进一步的体内研究。经热处理后的白蛋白微球的体积平均径和休止角几乎没有变化,但含量略有增加,振实密度和空气动力学粒径略有减小。采用复乳-溶剂挥发法制备了阿奇霉素PLGA多孔性微球,所得到的产品十分蓬松,堆密度(ρb)、振实密度(ρtap)和压缩度(Carr’s Index)分别为0.07 g cm-3,0.11 g cm-3和33%,测定结果表明微球非常轻；微球体积平均径为18.15μm,粒空气动力学径为6.02μm；微球雾化性能良好,排空率大于90%；载药量为18.1%,包封率约为54.3%；阿奇霉素PLGA多孔性微球的释放行为总体上与BSA5-120℃-24h接近,具有明显的缓释效果且在一定程度上改善了白蛋白微球的突释情况。建立了UPLC-MS／MS测定微渗析样品中游离阿奇霉素的分析方法,分析方法符合阿奇霉素渗析样品测定的要求。确立了微渗析采集大鼠给药后的血液样品和ELF样品的方法,经校正后的血液微渗析探针的体内回收率为5.57%,肺微渗析探针的体内回收率为5.88%。考察了阿奇霉素普通粉雾剂、BSA5经肺部给药后在大鼠血液和肺上皮黏液层(epithelia lining fluid, ELF)中的药动学行为,并与阿奇霉素溶液剂经静脉注射给药后的药动学行为进行了比较研究,结果表明肺部给药后阿奇霉素粉雾剂以及阿奇霉素白蛋白微球(BSA5)的AUCELF/AUCBlood分别为42.30±30.8和11.10±4.59,与静脉注射阿奇霉素溶液剂的值0.087±0.59相比都具有显著性的差别(p<0.05)。粉雾剂以及阿奇霉素白蛋白微球肺部给药后均有明显的肺定位性,两者的表观ELF生物利用度分别为161.6和156.2,增加了阿奇霉素在ELF中的浓度,减小了血液中的阿奇霉素浓度,因此有利于肺炎的局部治疗。比较了阿奇霉素普通粉雾剂、BSA5、BSA5-120℃-24h以及阿奇霉素PLGA多孔性微球在ELF中的药动学行为,经热处理的白蛋白微球与阿奇霉素普通粉雾剂相比,MRT明显延长,增加了阿奇霉素在肺黏液中的滞留时间(p<0.05),具有一定的缓释作用,但AUCELF/dose降低,Cmax/dose明显减小(p<0.05)；而阿奇霉素PLGA多孔性微球显著地增加了阿奇霉素在肺黏液中的滞留时间,减小了阿奇霉素的清除率和表观分布容积,进而增加了单位剂量的AUC和Cmax(p<0.01),具有明显的缓释作用。阿奇霉素可被巨噬细胞摄取并在细胞内聚集,同时巨噬细胞对小颗粒(尤其是粒径小于5μm)具有吞噬作用,这对阿奇霉素在ELF中的行为有重大影响。考察了阿奇霉素肺部吸入粉雾剂的刺激性及安全性,阿奇霉素普通粉雾剂、热处理的阿奇霉素白蛋白微球(BSA5-120℃-24h)和阿奇霉素PLGA多孔性微球对肺组织都有轻微的刺激作用。各组切片中均未出现水肿现象,仍呈均匀海绵状,但给予阿奇霉素PLGA多孔性微球4.0 h后,两只大鼠肺组织切片中发现轻微的中性粒细胞浸润,说明阿奇霉素PLGA多孔性微球可能会引起轻微的炎症反应,但阿奇霉素具有免疫调节作用,可以产生抗炎作用,减少炎症反应及肺部损伤。因此,可以初步认为本文中制备的三种肺部吸入粉雾剂,即阿奇霉素普通粉雾剂、BSA5-120℃-24h和阿奇霉素PLGA多孔性微球是安全的。