肿瘤起始细胞（Tumor initiating cells,TICs）是导致肿瘤发生、化疗耐药和肿瘤复发的根本原因。多项研究报道化疗导致肿瘤组织中TICs富集的现象,但TICs如何被药物调控仍是肿瘤研究领域尚未解决的核心问题。黏蛋白1（mucin1,MUC1）在多种肿瘤组织中异常表达且与肿瘤的恶性程度及不良预后相关。课题组前期研究发现MUC1高表达导致细胞获得性耐药,但MUC1对化疗后TICs的调控作用与机制尚未完全阐明,本论文对MUC1调控TICs的作用及机制、尤其是对化疗后TICs的调控机制进行了研究,主要分为4个部分。第一部分,我们利用肿瘤细胞系及相应的紫杉醇耐药株,通过基因敲除和过表达等手段,证明了MUC1的表达与药物诱导的TICs富集密切相关。第二部分,对调控机制进行研究,发现MUC1激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）,后者直接结合于白介素-6（interleukin-6,IL-6）基因启动子上的c AMP反应元件结合蛋白（CAMP response element binding protein,CREB）和糖皮质激素受体β（Glucocorticoid receptorβ,GRβ）结合域,并调控IL-6 m RNA转录,进而上调IL-6表达并导致化疗药物处理后肿瘤细胞中TICs扩增。联合应用紫杉醇与EGFR抑制剂或IL-6中和抗体,可以有效地降低耐药株中的TICs。第三部分,我们首先利用移植瘤模型,验证了联合应用EGFR抑制剂与紫杉醇有效减少肿瘤中TICs,进而阻止肿瘤复发。其次,利用20对宫颈癌患者化疗前、后的样本,进一步证明了化疗激活宫颈癌组织中MUC1-EGFR-IL-6信号轴的现象,以及化疗后MUC1/EGFR、MUC1/IL-6、EGFR/IL-6表达的正相关性。同时利用TCGA数据库分析进一步验证了MUC1的高表达与患者的不良预后呈正相关,以及MUC1-EGFR-IL-6信号通路的激活和化疗后宫颈癌患者无病生存时间缩短相关。第四部分,论文对无药物状态下MUC1对TICs的调控作用及机制进行了初步研究,发现MUC1促进TICs对称分裂模式。初步机制研究发现MUC1在细胞分裂中期高表达,蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A,PP2A）抑制剂可阻断MUC1诱导的TICs增殖,提示PP2A在MUC1促进TICs对称分裂中发挥作用。总之,本研究不仅揭示了化疗药物作用下MUC1促进TICs富集的作用,而且阐明了MUC1通过EGFR-CREB/GRβ-IL-6信号通路调节TICs增殖的分子机制,同时发现MUC1通过PP2A调控TICs分裂模式的作用及机制,为肿瘤的治疗及预防复发提供了新思路。