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先天性小眼球(congenital microphthalmia,CMIC,OMIM309700)是一种先天发育异常性眼科疾病,主要表现为眼球体积小(约为正常人的2/3)、眼球前后径小于正常范围(＜20 mm)、睑裂窄、眼眶小、眼球深陷于眼眶内等,伴有高度远视(+7.00-+13.00D),常并发闭角型青光眼。国外报道先天性小眼球患病率约为0.015%,国内约为0.012%。该病散发病例居多,也有家族遗传的报道,遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传。先天性小眼球具有遗传异质性,多个研究小组通过不同的家系研究将致病基因分别定位于不同染色体上,并已克隆了数个基因。该病的发病机制还不太清楚,目前认为小眼球的形成可能与多个眼球发育相关基因的突变有关。本研究收集到一个山东青岛遗传五代的先天性单纯性小眼球家系,我们采集了其中三代共28个家系成员的血样,包括男性15人,女性13人,9名患者在家系内连续三代分布,无明显性别差异,符合常染色体显性遗传特征。我室先排除了8个已知的致病基因和区间,随后对家系中19名成员(包括所有患者)进行全基因组扫描和连锁分析,结果在D17S1857处得到最大LOD值3.86(θ=0)。接下来选取该位点附近遗传距离更近的微卫星标记对家系所有成员进行基因分型,开展精细定位研究,在D17S1824得到一个最大两点LOD值4.97(θ=0),临近的微卫星标记多处肯定和支持连锁,LOD值最高达到4.91。利用精细定位微卫星标记进行单体型分析,最终将疾病区间定位于17号染色体17p12-q12的2个微卫星标记D17S799和D17S1293之间20.78cM的区域。根据功能候选策略,结合眼球发育的相关机制,分析UCSC数据库D17S799至D17S1293之间及其附近的基因,我们对区间内CRYBA1、UNC119、NCOR1、SPAG5、PROCA1等8个候选基因的编码区进行突变筛查,未找到与疾病共分离的突变。进一步分析这8个候选基因的非编码区、对区间内其他候选基因进行突变筛查,有望克隆该家系致病基因,阐明先天性小眼球发病的分子基础。