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背景：糖尿病勃起功能障碍(diabetes mellitus-induced erectile dysfunction, DMED)是影响男性糖尿病患者生殖健康的重要疾病，临床治疗棘手。然而目前治疗勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)的一线药物5磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitors, PDE5i)对DMED的疗效欠佳。因此，寻求新型有效改善DMED的药物具有重要临床意义。新近研究指出海绵体平滑肌细胞(corpus cavernosal smooth muscle cells ， CCSMCs )及其线粒体损伤是DMED患者的关键细胞生物学变化，提示靶向线粒体损伤是DMED的潜在治疗方向。
课题组前期研究发现，近红外荧光小分子IR-61具有线粒体靶向性，且已在多种模型中证实其可通过抗氧化、调节氧化磷酸化等作用保护线粒体。因此我们推测其可能能通过线粒体保护作用，减轻海绵体组织损伤，从而改善DMED。本研究通过链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导构建1型糖尿病大鼠模型，观察IR-61对大鼠勃起功能的影响，并进一步探索其潜在机制。
材料与方法：近红外成像检测经静脉注射IR-61后，该分子在雄性(Sprague-Dawley，SD)大鼠体内的分布情况，冰冻切片明确其在海绵体内的具体分布。通过腹腔注射STZ8周构建1型糖尿病大鼠模型。数字表随机法将大鼠随机分为对照组(Control组，10只)、糖尿病组(DM组，16只)和糖尿病+IR-61组(DM+IR-61组，21只)。DM+IR-61组大鼠尾静脉注射1.6mg/kg的IR-61(2次/周)。处理5周后，检测最大海绵体内压(intracavernous pressure, ICP)与平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)，并通过ICP/MAP值评估勃起功能。而后收集海绵体组织进行荧光成像、透射电镜、组织学检查和Westernblot分析。
结果:近红外成像显示静脉注射后，IR-61可在阴茎内蓄积，且能够被CCSMCs摄取。对糖尿病大鼠给予IR-61治疗可显著提高大鼠的ICP/MAP比值，增加单位时间内大鼠的勃起次数。此外，IR-61可抑制糖尿病引起的阴茎海绵体炎组织炎症小体激活，减少CCSMCs的凋亡并维持其收缩表型。进一步研究发现，IR-61减轻了糖尿病导致的CCSMCs的线粒体损伤，降低了海绵体组织活性氧(reactive oxygen species ， ROS )的水平，并上调了阴茎组织中沉默信息调节因子1(sirtuin1，SIRT1)，沉默信息调节因子3(sirtuin3 ，SIRT3),红系衍生的核因子2相关因子(nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 ， Nrf2)和血红素加氧酶(heme oxygenase ，HO-1)的表达。
结论:
1.通过静脉给药后的IR-61能够在大鼠阴茎内蓄积，并可被CCSMCs摄取。
2.IR-61可通过抑制海绵体组织炎症小体激活、维持CCSMCs收缩表型、减少CCSMCs凋亡，改善糖尿病大鼠的勃起功能。
3.IR-61可上调阴茎组织中SIRT1、SIRT3、Nrf2和HO-1的表达，减缓糖尿病大鼠海绵体组织氧化应激和CCSMCs线粒体损伤，这可能是其改善糖尿病大鼠勃起功能的潜在机制。
课题组前期研究发现，近红外荧光小分子IR-61具有线粒体靶向性，且已在多种模型中证实其可通过抗氧化、调节氧化磷酸化等作用保护线粒体。因此我们推测其可能能通过线粒体保护作用，减轻海绵体组织损伤，从而改善DMED。本研究通过链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导构建1型糖尿病大鼠模型，观察IR-61对大鼠勃起功能的影响，并进一步探索其潜在机制。
材料与方法：近红外成像检测经静脉注射IR-61后，该分子在雄性(Sprague-Dawley，SD)大鼠体内的分布情况，冰冻切片明确其在海绵体内的具体分布。通过腹腔注射STZ8周构建1型糖尿病大鼠模型。数字表随机法将大鼠随机分为对照组(Control组，10只)、糖尿病组(DM组，16只)和糖尿病+IR-61组(DM+IR-61组，21只)。DM+IR-61组大鼠尾静脉注射1.6mg/kg的IR-61(2次/周)。处理5周后，检测最大海绵体内压(intracavernous pressure, ICP)与平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)，并通过ICP/MAP值评估勃起功能。而后收集海绵体组织进行荧光成像、透射电镜、组织学检查和Westernblot分析。
结果:近红外成像显示静脉注射后，IR-61可在阴茎内蓄积，且能够被CCSMCs摄取。对糖尿病大鼠给予IR-61治疗可显著提高大鼠的ICP/MAP比值，增加单位时间内大鼠的勃起次数。此外，IR-61可抑制糖尿病引起的阴茎海绵体炎组织炎症小体激活，减少CCSMCs的凋亡并维持其收缩表型。进一步研究发现，IR-61减轻了糖尿病导致的CCSMCs的线粒体损伤，降低了海绵体组织活性氧(reactive oxygen species ， ROS )的水平，并上调了阴茎组织中沉默信息调节因子1(sirtuin1，SIRT1)，沉默信息调节因子3(sirtuin3 ，SIRT3),红系衍生的核因子2相关因子(nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 ， Nrf2)和血红素加氧酶(heme oxygenase ，HO-1)的表达。
结论:
1.通过静脉给药后的IR-61能够在大鼠阴茎内蓄积，并可被CCSMCs摄取。
2.IR-61可通过抑制海绵体组织炎症小体激活、维持CCSMCs收缩表型、减少CCSMCs凋亡，改善糖尿病大鼠的勃起功能。
3.IR-61可上调阴茎组织中SIRT1、SIRT3、Nrf2和HO-1的表达，减缓糖尿病大鼠海绵体组织氧化应激和CCSMCs线粒体损伤，这可能是其改善糖尿病大鼠勃起功能的潜在机制。