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背景与目的:缺血性脑血管疾病是严重的神经疾病,常见于中年以上的人群,严重者可发生意识障碍和肢体障碍直至死亡,是目前造成人类死亡和残疾的主要疾病之一[1]。寻找有效的治疗药物,促进中枢神经系统功能恢复,一直是神经科学研究的重点。据相关研究资料表明,局部脑缺血/再灌注的老鼠大脑内的CB1受体密度升高,CB1受体激动剂不但没有保护作用,反而会加速脑细胞的凋亡[2],CB2受体在免疫细胞和调节炎性反应中具有重要作用[3]。本实验通过局灶性脑缺血/再灌注损伤模型,从CB1受体拮抗剂利莫那班和CB2受体激动剂JWH-015两者联合用药的角度来研究阻断CB1受体并激动CB2受体对脑缺血损伤的保护作用并初步探讨其作用机制,为脑缺血所致神经元损伤的药物治疗提供一个新的方向。本研究通过动物实验,从神经行为学、神经病理学及神经生物化学三个方面,研究了大麻类物质对局灶性脑缺血/再灌注损伤大鼠的保护作用及其可能的相关作用机制。方法:线栓法制备大鼠局灶性脑缺血/再灌注模型[4]。120只雄性大鼠随机分为假手术组、手术组、尼莫地平对照组、利莫那班低剂量组、中剂量组和高剂量组、JWH-015低剂量组、中剂量组和高剂量组、联合用药组。再灌注24小时后进行神经功能评分(NFS),TTC染色测定梗死面积,HE染色检测脑组织病理变化,免疫组化染色观察P-erk和Caspase-3免疫阳性表达,半定量逆转录聚合酶链(RT-PCR)检测缺血区脑组织BDNF和Caspase-3mRNA的表达量,并检测大鼠脑组织匀浆中生化指标超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)变化。主要结果与结论:(1)利莫那班和JWH-015及其联合用药可不同程度缓解局灶性脑缺血/再灌注大鼠的神经行为学障碍、降低神经行为学评分、缩小梗死面积、减轻脑组织的病理形态学损伤,表明利莫那班和JWH-015及其联合用药对局灶性脑缺血/再灌注大鼠脑损伤具有一定的保护作用。(2)利莫那班和JWH-015及其联合用药均可明显增加局灶性脑缺血/再灌注大鼠脑组织的SOD活性、降低MDA含量、下调Caspase-3蛋白质和mRNA的表达、上调P-erk蛋白质的表达,上调BDNF蛋白质和mRNA的表达。综上所述,利莫那班和JWH-015及其联合用药对局灶性脑缺血/再灌注损伤大鼠有明显的保护作用,其机制可能与拮抗大麻受体CB1,激动大麻受体CB2,抑制细胞凋亡有关,激活MAPK通路有关。