恶性肿瘤是目前严重威胁人类健康和生命的疾病之一。肿瘤细胞的侵袭与转移是恶性肿瘤最显著的生物特征,是导致癌症患者临床死亡的主要因为,因此,如何有效控制肿瘤的侵袭和转移是肿瘤治疗的关键。　　 基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含锌的蛋白水解酶,属金属内肽酶家族,对细胞外基质(ECM)的降解、组织重建以及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用。大量肿瘤细胞生物学研究证明,MMPs在肿瘤生长、侵袭、转移和癌组织的血管生长等过程中发挥着关键作用,其中,尤以明胶酶(MMP-2,-9)与侵润性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相关。因此,MMPs已成为肿瘤药物研究和开发中极其重要的靶点,针对这些靶点设计并合成高选择性MMPIs,是当前抗肿瘤药物研究中很有发展前景的一类。　　 对已有的MMPIs结构进行分析发现,几乎所有的MMPIs都由三个部分组成:一个是使其适合酶识别位点的化合物骨架,另一个是锌离子螯合基团(ZBG),还有一个适于疏水口袋的侧链。基于已知基质金属蛋白酶抑制剂的三维结构及其与酶的结合模型,采用类肽的设计策略,本文设计并合成了三个系列吡咯烷类肽基质金属蛋白酶抑制剂:N1位无取代的吡咯烷类二肽、N1位取代对甲苯磺酰吡咯烷类二肽和N1位取代对甲苯磺酰吡咯烷类三肽。本研究以4-羟基脯氨酸为主要原料,经酯化、酰化、SN2取代、氢化还原、缩合和脱保护等反应合成目标化合物,其化学结构由IR、1HNMR和HR-MS确证。　　 对所合成化合物进行了体外的初步活性评价。体外抑酶试验中,选择了两类金属蛋白酶(MMP-2和APN)分别进行了活性筛选。实验结果表明:所有三个系列化合物都表现出对MMP-2的选择性抑制作用。对MMP-2抑制而言,化合物A9d、A9e、A9g、B11a、B11f、C14c、C14e和C14f的活性与阳性对照LY52相当。体外细胞实验通过MTT法测定了部分目标化合物对人卵巢黏液囊腺上皮癌细胞SKOV3、白血病细胞K562的增殖抑制活性,结果表明本研究所合成的化合物对人卵巢黏液囊腺上皮癌细胞以及白血病细胞都有一定的抑制作用。其中B11b、B11f和C14e对SKOV3细胞的抑制活性IC50分别为0.13,0.26和0.15mM,与阳性对照LY52(IC50=0.07mM)相比略弱。B11a,B11f和C14e对K562细胞的抑制活性IC50分别为0.10,0.09和0.16mM与阳性对照Bestatin(IC50=0.08mM)相当。　　 综上所述,本文设计、合成了三个系列新型的吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂,在体外表现出较好的抑酶活性以及对SKOV3及K562细胞较强的增殖抑制活性。这些化合物是一类具有应用研究前景的先导化合物,对于开发新一代MMP抑制剂类抗肿瘤药物具有重要意义。