乳腺癌是一类高度异质性的恶性肿瘤,其发生率和死亡率高居不下,迫切需要更有效的治疗来延长患者的生命。目前针对乳腺癌的靶向治疗主要包括作用于HER2、VEGF、EGFR、PARP、AR和CDK4/6等靶点的药物治疗,其中CDK4/6抑制剂在乳腺癌的治疗中具有重要地位。瑞博西尼作为CDK4/6抑制剂之一,用于ER+/HER2-转移性乳腺癌的治疗,但需要与AI来曲唑联合应用,而其单一疗法疗效不佳。本课题基于瑞博西尼的活性片段吡咯并[2,3-d]嘧啶结构,设计并合成了一系列瑞博西尼活性片段衍生物,以期从中发现优于瑞博西尼的抗乳腺癌化合物。以2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为反应原料,经取代、胺代、环合反应合成关键中间体吡咯并[2,3-d]嘧啶（A）,然后在其C4-位引入氨基醇类、苄胺类、杂环类片段及青蒿素衍生物,得到未见文献报道的取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物22个。所有新化合物的结构均经~1H-NMR、13C-NMR、HRMS及MS进行确证。通过MTT法,选取人乳腺癌细胞T47D（ER+）和MDA-MB-436（TNBC）对目标化合物的抗乳腺癌活性进行测试。结果表明,在雌激素依赖性乳腺癌T47D细胞中,化合物A2～A4、B2、B5、C4～C6表现出较好的抑制活性,其中含有青蒿素片段的化合物C4和C5活性较显著,C4的GI50值为4.27±1.71μM,与阳性对照瑞博西尼(GI50=4.81±3.44μM)相当,化合物C5的GI50值为1.23±0.47μM,优于阳性对照的活性,而化合物A2～A4的GI50值在18～25μM之间,活性略弱于阳性对照;在三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-436中,化合物A2～A4、C4～C6表现出显著的生长抑制活性,化合物C4、C5和C6的GI50值9.22±0.84μM、6.05±0.33μM和6.61±1.39μM,结果显著强于阳性对照(GI50=24.35±4.60μM),而B系列化合物对该细胞未表现出良好的抑制效果。由此可知,C6-苄酯类化合物的活性优于酰胺类化合物;C4-烷基链类化合物的活性高于杂环类化合物;青蒿素片段的引入,可显著提高拼合物的抗增殖活性。