万古霉素的群体药代动力学研究

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目的建立高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)测定人血浆中万古霉素血药浓度测定方法,并比较本研究所建立的HPLC法与现有荧光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay,FPIA)法之间的一致性关系。JPKD软件模拟本地区老年人群万古霉素静脉注射后群体药动学模型,指导医师对万古霉素的合理使用。方法采用甲硝唑为内标,三乙胺磷酸盐-甲醇为流动相建立HPLC测定血浆中万古霉素药物浓度方法。收集临床检测万古霉素血药浓度的血浆71份,分别用HPLC法和FPIA法检测血药浓度,分别采用成对样本t检验和Bland-Altman分析法及回归分析法比较两种检测结果的一致性。采用JPKD软件建立佳木斯地区老年人群使用万古霉素的群体药动学模型,计算模型公式。搜集合格入组人群138例,其中97组用于建模,41组用于验证,权重残差(weighted residuals,WRES)和线性回归分析比较建模数据和验证数据之间的一致性。使用NONMEM法建立万古霉素群体药动模型,并比较JPKD法与NONMEM软件拟合的模型之间的方法一致性。结果本研究所建立的HPLC法测定万古霉素的血药浓度专属性良好,万古霉素峰分离完全,内标、血浆杂质、检测结果浓度线性关系良好,Y=0.00814X+0.07146,R2=0.9952,精密度、方法回收率、稳定性考察均满足分析条件。Bland-Altman偏倚分析结果显示HPLC法检测结果比FPIA法均值高3.28μg·mL-1。Bland-Altman偏倚分析结果约95%差值均在Mean?1.96SD间(2.4907-4.0751μg·mL-1)内,说明上述两种检测方法一致性良好。通过JPKD模型拟合得到的公式:Cs=Dose×(1-exp(-CL/Vd×Tin))/(Tin×CL×(1-exp(-CL/Vd×T au)))×exp(-CL/Vd×Ts)计算的结果与用HPLC检测所得结果之间线性关系较好Y=1.0105X-0.827,R2=0.9618,WRES为(4.88?3.10),其中WRES<10%的病例有38例,Bland-Altman偏倚分析结果全部差值均在Mean?1.96SD间内。模型对92.7%的万古霉素稳态谷浓度做出了较好的预测。JPKD法与NONMEM软件拟合的模型之间的方法一致性良好。结论通过JPKD模型拟合得到的公式:Cs=Dose×[(1-exp(-CL/Vd×Tin))/(Tin×CL×(1-ex p(-CL/Vd×Tau))]×exp(-CL/Vd×Ts)能够较好地预测佳木斯地区老年患者静脉滴注万古霉素的谷浓度药物剂量,该模型简单实用,可以更加快速简便地建立地区药动学模型并加以推广。万古霉素治疗药物浓度监测在本院实施有助于促进临床合理用药。
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