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目的:现如今,恶性肿瘤的治疗是全卫生领域所面临的难题。作为女性恶性肿瘤发病第一位,乳腺癌对全球女性生命的威胁不容小视。乳腺癌的病理类型多样,三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）约占乳腺癌患者的15%-20%。TNBC对雌激素受体（Estrogen receptor,ER）、孕激素受体（Progesterone receptor,PR）和人类表皮生长因子受体2（Human epidermalgrowth factor receptor-2,Her-2）免疫组化检测皆为阴性,对抑制雌、孕激素药物低敏感性难以特效针对,预后较差。因此,开发安全有效的抗肿瘤药物成为系统性TNBC治疗所面临的巨大难题。铁死亡（Ferroptosis）是一种区别于传统的细胞凋亡、坏死及细胞自噬的细胞死亡方式。通过提升细胞内的铁离子含量与脂质过氧化（Lipid hydroperoxides,LPO）积累,铁死亡可以绕过肿瘤细胞对常规程序性死亡的抗性,为一些难以着手治疗的肿瘤提供新的解决思路。青蒿素（Artemisinin,Art）是一种传统的低毒性药物,有研究显示其可以通过铁死亡抑制肿瘤细胞活性。本实验通过有机金属骨架（Metal organic frameworks,MOF）与单宁酸/金属铁离子（Metal ion tannic acid assemblies,MITA,Ta Fe）负载疏水性药物青蒿素构建新型纳米递送系统,实现对难治性TNBC的铁死亡诱导。方法:（1）本实验通过二步法搅拌合成被覆金属铁离子的青蒿素纳米颗粒,先利用包裹法将青蒿素封装进大容量有机材料沸石咪唑酯骨架（Zeolitic imidazolate framework-8,Zif-8）中以得到稳定的Zif-Art纳米颗粒,再通过单宁酸/铁离子复合结构被覆在合成纳米粒表面,最终构建出粒径符合的青蒿素铁离子复合纳米颗粒（Ta Fe-Zif-Art）。（2）通过动态光散射（Dynamic Light Scattering,DLS）确定合成纳米颗粒的水动力学直径与多分散系数（Polydispersity,PDI）,利用透射电子显微镜（Transmission electron microscopy,TEM）表征纳米粒形态与直径,通过区域-元素映射显示纳米粒中铁元素分布。（3）通过傅里叶变换红外光谱分析（Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR）与热重分析（Thermogravimetric Analysis,TGA）检测青蒿素被封装进沸石咪唑酯骨架中的情况。（4）利用药物的体外释放检测被封装的纳米颗粒在不同p H条件下的释放情况。（5）通过细胞毒性实验（MTT实验与钙黄绿素染色）检测在不同浓度下纳米颗粒对MDA-MB-231细胞的杀伤情况,并通过添加不同抑制剂缓解纳米颗粒对MDA-MB-231细胞的杀伤作用以探究其作用原理。（6）通过丙二醛（Malondialdehyde,MDA）检测试剂盒与谷胱甘肽（Glutathione,GSH）检测试剂盒检测经纳米颗粒处理过后的MDA-MB-231细胞中脂质过氧化产物丙二醛与细胞内重要还原物质谷胱甘肽来评价纳米颗粒对肿瘤细胞内环境氧化-还原平衡的影响,并通过免疫蛋白印迹法检测纳米颗粒中谷胱甘肽相关调节蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4,GPX4）的表达水平。（7）通过活性氧荧光探针评价经纳米颗粒处理过后的MDA-MB-231细胞中的活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）生成水平,并通过流式细胞术检验纳米颗粒处理过后的MDA-MB-231细胞中细胞凋亡的影响。（8）通过裸鼠荷瘤实验评价纳米颗粒在皮下种植MDA-MB-231细胞的荷瘤小鼠体内的抑瘤水平。结果:（1）在透射电镜下,未被覆铁离子的青蒿素纳米颗粒呈现规律的六边形结构,被覆上铁之后的青蒿素铁纳米粒在外围环绕一层25nm左右的膜性结构,纳米粒平均粒径约为150nm,与动态光散射分析的平均直径176.5nm±6.3nm相当。整个核壳结构纳米粒随着加入铁离子浓度的增加,动态光散射所显示的水动力直径也逐渐增大。区域元素映射的元素分析发现铁元素以外膜的形式集中附着在六边形内核周围。（2）傅里叶变换红外光谱分析,确定了纳米粒的组成结构由青蒿素、沸石咪唑酯骨架和鞣酸/铁离子外膜构成。热重分析显示纳米粒中青蒿素的含量约占纳米粒总质量的7.1%,与制作纳米粒时通过紫外光谱分析纳米粒中的青蒿素含量相当。（3）体外释放显示纳米粒在酸性条件下能够明显加快所载青蒿素的释放,并且在最开始的1h中释放即可达到58%的载药浓度。（4）细胞毒性实验中,相比未加载青蒿素的金属纳米粒与青蒿素原药,包载青蒿素的铁纳米颗粒能够在MDA-MB-231细胞中具有更强的杀伤作用。在使用抑制剂后,铁螯合剂去铁胺（Deferoxamine,DFO）与铁死亡抑制剂-1（Ferrostatin-1,Fer-1）能够有效地抑制青蒿素铁纳米颗粒对MDA-MB-231细胞的杀伤作用。（5）青蒿素铁纳米颗粒能够有效地升高MDA-MB-231细胞中的MDA浓度并减少GSH生成,大大提升了肿瘤细胞对铁死亡的敏感程度。此外,我们还通过免疫蛋白印迹分析显示肿瘤细胞中GPX4的表达下调。（6）我们通过ROS荧光染色显示纳米颗粒能够在肿瘤细胞中形成高剂量ROS积累。流式细胞术显示细胞凋亡在其中也起到协同抑瘤作用。（7）此外,青蒿素铁纳米粒在MDA-MB-231细胞的荷瘤裸鼠上也起到了有效的抑瘤作用。结论:（1）通过不同配方筛选构建符合预期目标大小、分散性与稳定性较好的青蒿素铁纳米颗粒。（2）青蒿素铁纳米颗粒在体外实验与体内实验均能有效抑制MDA-MB-231细胞生长。（3）青蒿素铁纳米颗粒能够成功地在MDA-MB-231细胞中诱发铁死亡产生。包载青蒿的铁纳米粒可能对常规化疗不敏感的三阴性乳腺癌疾病提供新的治疗思路。