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目的：高血压及心血管疾病是世界主要致死疾病之一,在我国维吾尔族人群中发病频率尤其突出,严重威胁着人类的生命健康。美托洛尔和异喹胍作为经典的治疗高血压及心血管疾病药物广泛应用于临床治疗,然而美托洛尔和异喹胍的疗效显示出明显的个体差异性,临床较易发生药物不良反应。研究表明,药物临床反应个体差异与药物基因组学关系密切,药物代谢酶、药物受体及其下游蛋白基因的遗传变异是造成药物反应个体差异的主要因素。美托洛尔和异喹胍在人体内主要由CYP2D6代谢,CYP2D6是细胞色素氧化酶P450酶系中的一个重要成员,参与代谢临床上20%-25%的处方药物,也是迄今为止发现最具有遗传多态性的代谢酶,且基因多态性具有种族差异。我国各地区民族成分复杂,各民族之间遗传背景差异较大,导致少数民族人群药物疗效和不良反应发生率相对于汉族而言不容乐观。本研究通过分子生物学的方法建立中国少数民族基因组DNA样本库、分析CYP2D6基因多态性在维吾尔族中的分布频率及体外代谢表型差异,旨于探究药物不良反应种族差异性的发生机制,为优化治疗剂量,减少药物不良反应发生奠定实验基础,也为保护和利用我国少数民族遗传资源做出贡献。方法：1.继续扩大中国少数民族基因组DNA样本库的样本量。以中央民族大学新生为对象,通过问卷调查,筛选三代以内无外族通婚史的少数民族健康成年人,在知情同意的原则下,按照临床采血标准进行采血,通过非离心柱法提取全血基因组DNA。目前共建立基因样本2264例。2.进行CYP2D6基因多态性的体外代谢表型差异分析。通过定点突变PCR方法以CYP2D6CDS为模板获得2444-2445insG、2459G>A、4124G>C三个突变型基因,并采用双酶切、连接和转化的方法构建三个突变基因的真核表达质粒。用蛋白质印迹技术检测三个突变型基因目的蛋白表达量；用荧光素试剂盒P450TM-Glo assay kit检测蛋白酶活性；将三个突变型基因目的蛋白于美托洛尔和异喹胍分别孵育,用液质法检测蛋白酶代谢效率。结果：1.扩大了中国少数民族DNA样本库样本量共采集血液样本2264例,其中包括汉族526例、回族249例、维吾尔族233例、蒙古族215例、朝鲜族154例、藏族169例、哈萨克族161例,其他少数民族血液样本共计557例。2. CYP2D6基因多态性的体外代谢表型差异分析2459G>A的蛋白量表达水平为CYP2D6CDS的99.68%,4124G>C的蛋白表达含量是CYP2D6CDS的98.27%,与CYP2D6CDS没有显著性差异,2444-2445insG突变没有目的蛋白表达。与CYP2D6野生型酶活性相比,4124G>C酶活性略有降低,2459G>A酶活性降低较明显,2444-2445insG活性最低。结论：4124G>C SNP对目的基因的表达有一定影响,但仍可保证目的蛋白的表达数量及大部分活性,所表达出的蛋白质仍然具有与野生型相似的代谢活性；2459G>A SNP对目的基因的蛋白表达数量没有明显影响,但对蛋白质的结构和活性影响较大,所表达蛋白丧失大部分活性。而2444-2445insG SNP则直接导致目的基因无法表达蛋白。