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肺动脉高压(PAH)是以肺血管阻力和肺动脉压力升高为特点的一组病理生理综合征,主要特征是血管收缩、血管重塑、血栓形成,肺血管内皮细胞、平滑肌细胞增生,导致肺小动脉发生肺血管重构,肺血管阻力进行性升高,最终导致右室负荷过重,引起右心衰甚至全心衰。肺动脉高压的病因复杂,到目前为止,其发病机制尚未完全清楚。研究表明,PAH的发生发展不能以单一的病理生理学理论来诠释,而是涉及细胞、体液因子和分子遗传等多个途径的病理生理过程,是长期慢性累积的综合结果。深入研究肺动脉高压的发病机制,对于延缓甚至逆转肺动脉高压的进程,改善肺动脉高压患者的预后和提高生活质量均具有重要意义。丝氨酸苏氨酸蛋白激酶Polo-like kinase1(PLKl)是调节细胞分裂增殖的关键因子,在DNA复制、中心体成熟、纺锤体形成、染色体分离和胞质分裂等有丝分裂的各个步骤均起重要作用。降低PLK1可以阻滞细胞周期,抑制细胞增殖,诱发细胞调亡。在肺动脉高压发生发展过程中,肺动脉平滑肌细胞、内皮细胞过度增殖、凋亡减弱起决定性作用,PLKl促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的特性在肺动脉高压发生发展中的作用尚未见报道。本研究重点探讨PLK1在肺动脉高压发生发展中的作用及机制。本研究从低氧诱导的小鼠肺动脉高压模型入手,发现低氧诱导后小鼠肺组织内P1K1表达水平随着肺动脉压力增加而升高；P1K1杂合缺失小鼠较野生型小鼠不易形成肺动脉高压；P1K1抑制剂B12536可以阻断并逆转低氧诱导的小鼠肺动脉高压的发生发展。为了进一步探讨PLKl活化在肺动脉高压发生发展中的作用机制,我们利用激光共聚焦对PLK1进行了定位,发现PLK1定位于肺动脉平滑肌细胞上；在组织水平,利用肺血管收缩舒张实验发现PLK1不影响肺血管的收缩和舒张功能；在细胞水平,低氧诱导后人动脉平滑肌细胞plkl表达水平随着低氧时间延长而升高,抑制plk1的表达,人动脉平滑肌细胞增殖能力下降。低氧诱导因子-1(Hif-1)可调节多种血管活性物质,对肺血管重构及肺动脉高压形成起重要作用,本研究发现低氧条件下,平滑肌细胞Hif-1表达与plkl表达均有升高,且表达水平成正相关,下调Hif-1表达,plkl表达降低,提示Hif-1调控plkl表达,从而阐明了PLK1参与肺动脉高压发生发展的分子机制。我们还模拟先天性心脏病的大鼠体-肺循环分流-肺动脉高压模型,进一步研究plkl的表达与体肺分流肺动脉高压发生的相关性,探讨PLKl抑制剂预防及治疗体肺分流肺动脉高压的可行性。综上所述,我们的研究表明,低氧通过Hif-1调节plkl的表达,从而影响平滑肌细胞增殖来促进肺动脉高压的发生,阻断PLK1的功能可能减轻、延缓甚至逆转肺动脉高压的发展,为肺动脉高压提供了新的治疗靶点。