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背景：
颅内静脉窦血栓形成(Cerebral Venous Sinus Thrombosis，CVST)是一种主要累及青年人群的少见卒中类型，占整体脑血管病的0.5-1.0%，国内缺乏相关的大样本研究队列。目前研究证实影响CVST患者临床预后的因素主要包括年龄，性别，意识障碍及其他影像学因素等，缺乏对生物标志物探讨，例如贫血、尿酸及脱水等指标已在动脉类型卒中患者内证实与临床预后不良密切相关，同时改善患者贫血、脱水状态及补充尿酸以提高临床转归的随机对照试验已在缺血性脑血管病患者中逐渐探索开展。CVST临床预后评估模型，如ISCVT-RS、CVT-GS评分，可早期筛选高危患者，前期已通过国外多中心研究验证且具有较好的可推广性，验证和探索适合国内CVST患者的预后评估模型具有重要的临床价值。
目的：
本研究基于郑州大学第一附属医院长达7年的颅内静脉窦血栓患者数据库，旨在探讨CVST患者临床特征及影响CVST患者临床预后的主要因素；评估贫血、脱水状态及尿酸水平与CVST患者长期临床预后关系；验证和探索适合国内CVST患者临床转归的预后模型。
方法：
1.第一部分：颅内静脉窦血栓患者出院预后因素分析：收集郑州大学第一附属医院2011年11月至2018年12月诊治的CVST患者。临床预后根据改良Rankin量表评分(modified Rankin Scale, mRS)评估，预后不良定义为mRS评分≥3分及死亡。对比不同收治年份、性别、年龄(≥45岁VS＜45岁)及合并与未合并妊娠及产褥的女性CVST患者临床特征。通过多因素Logistic回归分析筛选影响CVST患者出院临床预后不良的危险因素，结果用比值比(Odds Ratio，OR)及95%置信区间(95%Confidence Interval，95%CI)表示。设定所有统计学P＜0.05为具有统计学意义(双侧)。
2.第二部分：颅内静脉窦血栓患者长期随访主要预后因素分析：
(1)贫血状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：贫血依照世界卫生组织定义，根据血红蛋白值将贫血分为轻度、中度和重度贫血，根据平均红细胞体积分为小细胞性贫血、正常细胞性贫血和大细胞性贫血。通过多因素Logistic回归评估贫血状态与临床预后关系，根据贫血严重程度及贫血类型，探讨不同贫血分型对CVST患者临床转归的影响。
(2)尿酸水平与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：根据患者尿酸基线水平四分位数的25%和75%将纳入人群分为三组，通过多因素Logistic回归分别在男性和女性患者内评估尿酸水平与患者临床预后关系；同时将尿酸作为连续性变量进一步评估尿酸水平与患者临床转归关系。
(3)脱水状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：脱水的定义为血尿素与肌酐的比值＞80，通过多因素Logistic回归评估脱水状态与临床预后关系，亚组分析以排除妊娠、产褥期，感染及呕吐等潜在因素的影响。Kaplan-Meier生存曲线及多因素COX回归模型评估脱水状态对CVST患者死亡风险的影响，结果用风险比(Hazard Ratio，HR)及95%CI表示。
3.第三部分：颅内静脉窦血栓患者临床预后模型有效性评价和探索：
(1)颅内静脉窦血栓患者临床预后评分有效性评价研究：根据ISCVT-RS和CVT-GS评分各条目，计算受试者工作特征曲线和曲线下面积(Area Under Curve，AUC)以及不同评分的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值，根据Youden指数最大值确定最佳截断点；根据AUC大小评估ISCVT-RS和CVT-GS评分对CVST患者临床预后不良的预测价值，通过Hosmer–Lemeshow拟合度检验和Cochran-Armitage趋势检验评估校准度。
(2)颅内静脉窦血栓患者临床预后模型探索研究：将ISCVT-RS评分与脱水及贫血不同组合，根据AUC大小对比各改良模型的预测价值，同时计算不同改良模型的相加及绝对重分类指数(Net Reclassification Index, NRI)，通过与ISCVT-RS评分对比评估改良模型的预测价值。
结果：
1.第一部分：颅内静脉窦血栓患者出院预后因素分析：本研究共纳入385例CVST患者，感染性因素和妊娠/产褥是最常见的CVST发病危险因素，颅高压症状是最常见的临床表现，上矢状窦和横窦为最常见受累静脉窦。不同年份收治的CVST患者除影像学显示脑出血外，其他主要临床特征无明显差异；男性患者合并出血转化、累及直窦发生率显著高于女性患者；合并妊娠及产褥的女性患者，颅高压及癫痫症状显著高于其他女性患者；年龄≥45岁的CVST患者合并恶性肿瘤、脑出血、意识障碍发生率显著高于、颅高压症状明显低于年龄＜45岁患者。多因素Logistic回归分析显示年龄(校正OR=1.051;95%CI,1.015-1.089;P=0.006)、意识障碍(校正OR=7.288;95%CI,3.106-17.101;P＜0.001)、脑出血(校正OR=2.449;95%CI,1.044-5.748;P=0.040)、贫血(校正OR=2.501;95%CI,1.039-6.020;P=0.041)、脱水(校正OR=2.296;95%CI,1.018-5.179;P=0.045)及尿酸水平(校正OR=0.994;95%CI,0.988-1.000;P=0.047)与CVST患者出院预后不良密切相关。
2.第二部分：颅内静脉窦血栓患者长期随访主要预后因素分析：
(1)贫血状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：329例CVST患者符合纳排标准，117名患者(35.6%)合并贫血。多因素Logistic回归分析显示，贫血显著增加CVST患者预后不良(校正OR=2.327;95%CI,1.050-5.159;P=0.038)及死亡(校正OR=2.938;95%CI,1.149-7.508;P=0.024)风险。亚组分析显示重度贫血与CVST患者预后不良(校正OR=4.300;95%CI,1.207-15.319;P=0.024)及死亡风险(校正OR=6.820;95%CI,1.665-27.940;P=0.008)密切相关；小细胞贫血同样可增加CVST患者预后不良(OR=3.080;95%CI,1.166-8.137;P=0.023)和死亡(OR=3.914;95%CI,1.286-11.913;P=0.016)风险。
(2)尿酸水平与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：339例CVST患者符合纳排标准，男性尿酸水平明显高于女性(268.8±115.2VS208.5±88.3,P＜0.001)。多因素Logistic回归分析显示，在女性患者中，高水平尿酸组患者临床预后不良(校正OR=0.140;95%CI,0.031-0.639;P=0.017)和死亡(校正OR=0.096;95%CI,0.016-0.592;P=0.019)风险明显低于低水平组患者；若将尿酸视为连续性变量，每升高1μmol/L，临床预后不良(校正OR=0.992;95%CI,0.986-0.998;P=0.011)及死亡(校正OR=0.993;95%CI,0.987-1.000;P=0.036)风险均下降，而在男性CVST患者中无统计学意义。
(3)脱水状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：339例CVST患者符合纳排标准，126名患者(37.2%)合并脱水。多因素Logistic回归分析显示入院时合并脱水状态可显著增加CVST患者预后不良的发生风险(校正OR=3.253;95%CI1.580,6.695;P=0.001)。在妊娠、产褥期，感染及呕吐等亚组分析中，同样显示类似统计结果。多因素Cox回归分析显示，脱水状态可显著增加死亡风险(校正HR=3.033;95%CI,1.460-6.299;P=0.043)。
3.第三部分：颅内静脉窦血栓患者临床预后模型有效性评价和探索：
(1)颅内静脉窦血栓患者临床预后评分有效性评价研究：347例CVST患者符合纳排标准，ISCVT-RS对CVST患者30天死亡(AUC,0.839VS0.632;Z=2.849,P=0.004)以及长期随访死亡(AUC，0.780VS0.620;Z=2.368，P=0.018)风险的预测能力显著高于CVT-GS评分，但两者对CVST患者长期预后(AUC,0.688vs0.649;Z=0.624,P=0.533)的预测能力无显著性差异。最大Youden指数对应的ISCVT-RS评分为均为3分，其中预测30天死亡对应灵敏度和特异度分别为87.0%和70.4%，预测长期随访死亡对应灵敏度和特异度分别为77.8%和71.7%。Hosmer-Lemeshow拟合度检验结果显示ISCVT-RS评分对30天内死亡(P=0.407)及长期死亡(P=0.247)风险均存在较好的拟合度，且均存在线性趋势(P＜0.001)。
(2)颅内静脉窦血栓患者临床预后模型探索研究：319例CVST患者符合纳排标准，脱水+ISCVT-RS评分对患者整体临床预后不良(AUC=0.766;95%CI,0.716-0.811)的预测价值显著高于其他模型；对患者死亡风险的预测值(AUC=0.789;95%CI,0.740-0.832)同样最高。同时ISCVT-RS评分加入脱水状态评估后，可有效提高对CVST患者整体临床预后不良(相加NRI：11.08%，Z=1.000，P=0.317；绝对NRI：3.13%，Z=3.124，P=0.002)及死亡(相加NRI：10.84%，Z=0.832，P=0.405；绝对NRI：2.51%，Z=3.056，P=0.002)的正确分类比例。
结论：
1.高龄、意识障碍、脑出血、贫血状态、尿酸水平及脱水状态与CVST患者出院预后不良密切相关。
2.CVST患者合并贫血状态较为普遍，贫血尤其是重度及小细胞贫血可能是影响CVST患者临床预后不良的危险因素。
3.尿酸与CVST患者的临床预后可能存在性别差异，低尿酸水平可能与女性CVST患者临床预后不良密切相关，而在男性CVST患者中无统计学意义。
4.脱水状态在CVST患者中较为普遍，可能是影响CVST患者长期临床预后不良的危险因素。
5.ISCVT-RS评分对CVST患者死亡风险预测价值尚可，且优于CVT-GS评分，联合脱水状态评估可提高对CVST患者临床预后的预测价值。
颅内静脉窦血栓形成(Cerebral Venous Sinus Thrombosis，CVST)是一种主要累及青年人群的少见卒中类型，占整体脑血管病的0.5-1.0%，国内缺乏相关的大样本研究队列。目前研究证实影响CVST患者临床预后的因素主要包括年龄，性别，意识障碍及其他影像学因素等，缺乏对生物标志物探讨，例如贫血、尿酸及脱水等指标已在动脉类型卒中患者内证实与临床预后不良密切相关，同时改善患者贫血、脱水状态及补充尿酸以提高临床转归的随机对照试验已在缺血性脑血管病患者中逐渐探索开展。CVST临床预后评估模型，如ISCVT-RS、CVT-GS评分，可早期筛选高危患者，前期已通过国外多中心研究验证且具有较好的可推广性，验证和探索适合国内CVST患者的预后评估模型具有重要的临床价值。
目的：
本研究基于郑州大学第一附属医院长达7年的颅内静脉窦血栓患者数据库，旨在探讨CVST患者临床特征及影响CVST患者临床预后的主要因素；评估贫血、脱水状态及尿酸水平与CVST患者长期临床预后关系；验证和探索适合国内CVST患者临床转归的预后模型。
方法：
1.第一部分：颅内静脉窦血栓患者出院预后因素分析：收集郑州大学第一附属医院2011年11月至2018年12月诊治的CVST患者。临床预后根据改良Rankin量表评分(modified Rankin Scale, mRS)评估，预后不良定义为mRS评分≥3分及死亡。对比不同收治年份、性别、年龄(≥45岁VS＜45岁)及合并与未合并妊娠及产褥的女性CVST患者临床特征。通过多因素Logistic回归分析筛选影响CVST患者出院临床预后不良的危险因素，结果用比值比(Odds Ratio，OR)及95%置信区间(95%Confidence Interval，95%CI)表示。设定所有统计学P＜0.05为具有统计学意义(双侧)。
2.第二部分：颅内静脉窦血栓患者长期随访主要预后因素分析：
(1)贫血状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：贫血依照世界卫生组织定义，根据血红蛋白值将贫血分为轻度、中度和重度贫血，根据平均红细胞体积分为小细胞性贫血、正常细胞性贫血和大细胞性贫血。通过多因素Logistic回归评估贫血状态与临床预后关系，根据贫血严重程度及贫血类型，探讨不同贫血分型对CVST患者临床转归的影响。
(2)尿酸水平与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：根据患者尿酸基线水平四分位数的25%和75%将纳入人群分为三组，通过多因素Logistic回归分别在男性和女性患者内评估尿酸水平与患者临床预后关系；同时将尿酸作为连续性变量进一步评估尿酸水平与患者临床转归关系。
(3)脱水状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：脱水的定义为血尿素与肌酐的比值＞80，通过多因素Logistic回归评估脱水状态与临床预后关系，亚组分析以排除妊娠、产褥期，感染及呕吐等潜在因素的影响。Kaplan-Meier生存曲线及多因素COX回归模型评估脱水状态对CVST患者死亡风险的影响，结果用风险比(Hazard Ratio，HR)及95%CI表示。
3.第三部分：颅内静脉窦血栓患者临床预后模型有效性评价和探索：
(1)颅内静脉窦血栓患者临床预后评分有效性评价研究：根据ISCVT-RS和CVT-GS评分各条目，计算受试者工作特征曲线和曲线下面积(Area Under Curve，AUC)以及不同评分的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值，根据Youden指数最大值确定最佳截断点；根据AUC大小评估ISCVT-RS和CVT-GS评分对CVST患者临床预后不良的预测价值，通过Hosmer–Lemeshow拟合度检验和Cochran-Armitage趋势检验评估校准度。
(2)颅内静脉窦血栓患者临床预后模型探索研究：将ISCVT-RS评分与脱水及贫血不同组合，根据AUC大小对比各改良模型的预测价值，同时计算不同改良模型的相加及绝对重分类指数(Net Reclassification Index, NRI)，通过与ISCVT-RS评分对比评估改良模型的预测价值。
结果：
1.第一部分：颅内静脉窦血栓患者出院预后因素分析：本研究共纳入385例CVST患者，感染性因素和妊娠/产褥是最常见的CVST发病危险因素，颅高压症状是最常见的临床表现，上矢状窦和横窦为最常见受累静脉窦。不同年份收治的CVST患者除影像学显示脑出血外，其他主要临床特征无明显差异；男性患者合并出血转化、累及直窦发生率显著高于女性患者；合并妊娠及产褥的女性患者，颅高压及癫痫症状显著高于其他女性患者；年龄≥45岁的CVST患者合并恶性肿瘤、脑出血、意识障碍发生率显著高于、颅高压症状明显低于年龄＜45岁患者。多因素Logistic回归分析显示年龄(校正OR=1.051;95%CI,1.015-1.089;P=0.006)、意识障碍(校正OR=7.288;95%CI,3.106-17.101;P＜0.001)、脑出血(校正OR=2.449;95%CI,1.044-5.748;P=0.040)、贫血(校正OR=2.501;95%CI,1.039-6.020;P=0.041)、脱水(校正OR=2.296;95%CI,1.018-5.179;P=0.045)及尿酸水平(校正OR=0.994;95%CI,0.988-1.000;P=0.047)与CVST患者出院预后不良密切相关。
2.第二部分：颅内静脉窦血栓患者长期随访主要预后因素分析：
(1)贫血状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：329例CVST患者符合纳排标准，117名患者(35.6%)合并贫血。多因素Logistic回归分析显示，贫血显著增加CVST患者预后不良(校正OR=2.327;95%CI,1.050-5.159;P=0.038)及死亡(校正OR=2.938;95%CI,1.149-7.508;P=0.024)风险。亚组分析显示重度贫血与CVST患者预后不良(校正OR=4.300;95%CI,1.207-15.319;P=0.024)及死亡风险(校正OR=6.820;95%CI,1.665-27.940;P=0.008)密切相关；小细胞贫血同样可增加CVST患者预后不良(OR=3.080;95%CI,1.166-8.137;P=0.023)和死亡(OR=3.914;95%CI,1.286-11.913;P=0.016)风险。
(2)尿酸水平与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：339例CVST患者符合纳排标准，男性尿酸水平明显高于女性(268.8±115.2VS208.5±88.3,P＜0.001)。多因素Logistic回归分析显示，在女性患者中，高水平尿酸组患者临床预后不良(校正OR=0.140;95%CI,0.031-0.639;P=0.017)和死亡(校正OR=0.096;95%CI,0.016-0.592;P=0.019)风险明显低于低水平组患者；若将尿酸视为连续性变量，每升高1μmol/L，临床预后不良(校正OR=0.992;95%CI,0.986-0.998;P=0.011)及死亡(校正OR=0.993;95%CI,0.987-1.000;P=0.036)风险均下降，而在男性CVST患者中无统计学意义。
(3)脱水状态与颅内静脉窦血栓患者长期临床预后研究：339例CVST患者符合纳排标准，126名患者(37.2%)合并脱水。多因素Logistic回归分析显示入院时合并脱水状态可显著增加CVST患者预后不良的发生风险(校正OR=3.253;95%CI1.580,6.695;P=0.001)。在妊娠、产褥期，感染及呕吐等亚组分析中，同样显示类似统计结果。多因素Cox回归分析显示，脱水状态可显著增加死亡风险(校正HR=3.033;95%CI,1.460-6.299;P=0.043)。
3.第三部分：颅内静脉窦血栓患者临床预后模型有效性评价和探索：
(1)颅内静脉窦血栓患者临床预后评分有效性评价研究：347例CVST患者符合纳排标准，ISCVT-RS对CVST患者30天死亡(AUC,0.839VS0.632;Z=2.849,P=0.004)以及长期随访死亡(AUC，0.780VS0.620;Z=2.368，P=0.018)风险的预测能力显著高于CVT-GS评分，但两者对CVST患者长期预后(AUC,0.688vs0.649;Z=0.624,P=0.533)的预测能力无显著性差异。最大Youden指数对应的ISCVT-RS评分为均为3分，其中预测30天死亡对应灵敏度和特异度分别为87.0%和70.4%，预测长期随访死亡对应灵敏度和特异度分别为77.8%和71.7%。Hosmer-Lemeshow拟合度检验结果显示ISCVT-RS评分对30天内死亡(P=0.407)及长期死亡(P=0.247)风险均存在较好的拟合度，且均存在线性趋势(P＜0.001)。
(2)颅内静脉窦血栓患者临床预后模型探索研究：319例CVST患者符合纳排标准，脱水+ISCVT-RS评分对患者整体临床预后不良(AUC=0.766;95%CI,0.716-0.811)的预测价值显著高于其他模型；对患者死亡风险的预测值(AUC=0.789;95%CI,0.740-0.832)同样最高。同时ISCVT-RS评分加入脱水状态评估后，可有效提高对CVST患者整体临床预后不良(相加NRI：11.08%，Z=1.000，P=0.317；绝对NRI：3.13%，Z=3.124，P=0.002)及死亡(相加NRI：10.84%，Z=0.832，P=0.405；绝对NRI：2.51%，Z=3.056，P=0.002)的正确分类比例。
结论：
1.高龄、意识障碍、脑出血、贫血状态、尿酸水平及脱水状态与CVST患者出院预后不良密切相关。
2.CVST患者合并贫血状态较为普遍，贫血尤其是重度及小细胞贫血可能是影响CVST患者临床预后不良的危险因素。
3.尿酸与CVST患者的临床预后可能存在性别差异，低尿酸水平可能与女性CVST患者临床预后不良密切相关，而在男性CVST患者中无统计学意义。
4.脱水状态在CVST患者中较为普遍，可能是影响CVST患者长期临床预后不良的危险因素。
5.ISCVT-RS评分对CVST患者死亡风险预测价值尚可，且优于CVT-GS评分，联合脱水状态评估可提高对CVST患者临床预后的预测价值。