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卡波氏肉瘤相关疱疹病毒,又称为人类疱疹病毒8型,与卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤和多中心型Castleman疾病的发生密切相关。研究表明,卡波氏肉瘤相关疱疹病毒多个基因与肿瘤发生相关,白介素6的过表达对潜伏感染细胞的生存和转化起着重要作用。在白介素6基因上游的启动子区域含有包括NF-kB和AP-1在内的多个转录因子结合位点,感染、内毒素、血清及炎症相关因子TNF、IL-1β和cAMP均可以参与白介素6的表达上调。K15基因含有8个外显子,经过可变剪接可得到不同跨膜数目的膜蛋白。K15有多个等位基因,其中对K15-P和K15-M了解的最清楚。在K15羧基端含有SH-2、SH-3、TRAFs等信号转导相关基序,可参与激活NF-kB和MAPK信号通路。K15能上调包括IL-6、IL-8、CCL20等多个细胞因子,但其具体机制并不清楚。
本实验对K15上调IL-6的表达及具体信号途径展开研究。结果显示,K15能显著上调IL-6的启动子活性,AP-1是上调的关键因子,NF-kB没有作用。对SH-2结合基序Y481EEV和Y490EEV酪氨酸残基的突变显著的降低了K15的激活作用。显性负突变予实验,p65协同作用实验及NF-kB和MAPK信号通路抑制剂实验也得到了同样的结果。对AP-1和NFk-kB上游通路研究表明,MAPK信号通路的活化是K15激活IL-6的主要因素。Ras和Erk的突变显著的降低了激活作用,TRAFs作用不明显。半定量PCR和ELISA结果显示,K15提高了细胞中蛋白质水平,但mRNA水平的差距不显著。