论文部分内容阅读
药代动力学/药效学结合模型(Pharmacokinetic/Pharmacodynamic-modeling，PK/PD-modeling)是用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型。此模型是一个帮助开发者选择合理给药方案的科学工具，被广泛用于优化抗菌药物的给药方案。抗生素耐药性已成为一个严重的全球性问题。在水产养殖中，只限于几种抗生素可用于治疗嗜水气单胞菌引起的疾病，这有助于细菌对药物的耐受性的快速涌现。为了合理的使用抗生素，制定出防止耐药菌产生的用药方案，本研究利用近年来提出的包括防耐药突变浓度(MPC)和耐药选择窗(MSW)在内的药效学(PD)参数，并结合药代动力学(PK)参数，制定恩诺沙星控制由嗜水气单胞菌引起的草鱼和鲫鱼细菌性败血症防耐药突变用药方案。本课题研究也可广泛用于其它水产养殖抗菌药物的防耐药突变使用方案的制定。研究结果显示：恩诺沙星对从患细菌性败血症的草鱼体内分离并鉴定的嗜水气单胞菌（AH10）的体外药效学参数为：最小抑菌浓度(MIC)为0.5μg/mL；2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效应(PAE)分别为1.44±0.36h、1.57±0.09h、1.83±0.21h； MPC为3.0μg/mL；MSW为0.5~3.0μg/mL。草鱼按10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg体重的剂量口灌恩诺沙星后血清中主要的动力学参数为：分布半衰期(T1/2α)分别为6.098h、4.186h、4.348h，消除半衰期(T1/2β)分别为42.728h、46.757h、93.363h，24h内药-时曲线下面积(AUC24)分别为25.838μg/mL·h、67.585μg/mL·h、90.486μg/mL·h，总体消除率(CL)分别为0.155/kg·h、0.100/kg·h、0.067L/kg·h，达峰时间(Tmax)分别为1.0h、0.5h、0.5h，峰浓度(Cmax)分别为2.837μg/mL、5.685μg/mL、7.151μg/mL。结合药效学参数MPC与草鱼按10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg体重的剂量口灌恩诺沙星后的药代动力学曲线，血清药物浓度>MPC的时间分别为0h、10h、24h。PK/PD综合参数：24h内血药浓度-时间曲线下面积与MIC的比值(AUC24/MIC)分别为51.68、135.17、180.97；峰浓度与MIC的比值(Cmax/MIC)分别为5.68、11.37、14.30。恩诺沙星对从患细菌性败血症的鲫鱼体内分离并鉴定的嗜水气单胞菌（CAAh01）的体外药效学参数为：最小抑菌浓度(MIC)为0.125μg/mL；2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效应(PAE)分别为1.67±0.42h、2.03±0.17h、2.38±0.06h；MPC为1.125μg/mL；MSW为0.125~1.125μg/mL。鲫鱼按5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg体重的剂量口灌恩诺沙星后血清中主要的动力学参数为：分布半衰期(T1/2α)分别为2.535h、4.539h、5.312h，消除半衰期(T1/2β)分别为51.256h、115.988h、131.639h，24h内药-时曲线下面积(AUC24)分别为17.152μg/mL·h、35.644μg/mL·h、53.282μg/mL·h，总体消除率(CL)分别为0.487/kg·h、0.353/kg·h、0.188L/kg·h，达峰时间(Tmax)分别为6.0h、2.0h、1.0h，峰浓度(Cmax)分别为1.882μg/mL、5.178μg/mL、6.540μg/mL。结合药效学参数与鲫鱼按5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg体重的剂量口灌恩诺沙星后的药代动力学曲线，血浆药物浓度>MPC的时间分别为5h、9.5h、23h。PK/PD综合参数：24h内血药浓度-时间曲线下面积与MIC的比值(AUC24/MIC)分别为137.22、285.15、426.25；峰浓度与MIC的比值(Cmax/MIC)分别为15.05、41.43、52.32。综合血浆药物浓度>MPC的时间超过(24-PAE)h、AUC24/MIC≧100或Cmax/MIC>8的指标，建议恩诺沙星在控制由嗜水气单胞菌(AH10)引起的草鱼细菌性败血症时的给药方案为：给药剂量30mg/kg体质量，1次/d。根据肌肉内恩诺沙星的药动学方程，药残达到国家限量标准所需时间约为32d，所以建议休药期不低于32d。恩诺沙星在控制由嗜水气单胞菌(CAAh01)引起的鲫鱼细菌性败血症时的给药方案为：给药剂量20mg/kg体质量，1次/d。根据肌肉内恩诺沙星的药动学方程，药残达到国家限量标准所需时间约为25d，所以建议休药期不低于25d。本课题研究也证明了同种药物在不同水生动物体内具有不同的代谢规律，对不同的致病菌株有不同的药效。因此，在制定合理的用药方案时应充分考虑药物所适用的品种及对致病菌的药效。