论文部分内容阅读
前言： 胃溃疡是一种严重威胁人类生活质量的疾病，胃溃疡和十二指肠溃疡并称为消化性溃疡，是全球最常见的慢性胃肠道功能混乱性疾病之一，发病率高达10％。较为公认的消化性溃疡的发病机制为:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染，胃酸及胃蛋白酶等损伤因子和黏膜自身保护能力降低。目前药物治疗仍为消化性溃疡的主要治疗方式。 质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的强有力的药物，可逆质子泵抑制剂是通过竞争性地结合K+，从而抑制H+/K+-ATP酶的活性，通过离子型结合抑制H+/K+-ATP酶离解后酶活性恢复。第二代质子泵抑制剂（兰索拉唑）依赖肝细胞色素P450同工酶系统（CYP2C19和CYP3A4）代谢及清除，故起效慢（约10d）;且因CYP2C19在高代谢人群和低代谢人群的个体差异，使第二代质子泵抑制剂(proton pumpinhibitor，PPI)疗效上存在明显个体差异性。而且传统的拉唑类药物由于在酸性条件下不稳定，通常采用肠溶制剂，故有起效慢、释放均一性差等缺点。 故本研究拟在处方中加入胃酸中和剂碳酸氢钠，服药后先在胃内营造出中性到碱性的环境，保证兰索拉唑的药物稳定性，然后兰索拉唑在胃内释放吸收，可以起到中和胃酸并且快速抑制胃酸分泌的作用。通过探究碱的量，进行初步筛选，找到药效较好的处方进行进一步的研究。 实验方法： 通过冰醋酸法建立大鼠胃溃疡模型，设立假手术组、模型组、市售对照组(2.7mg·kg-1兰索拉唑肠溶胶囊)、兰索拉唑组（2.7 mg·kg-1单方兰索拉唑）、复方1低（1.35 mg·kg-1单方兰索拉唑）、中（2.7 mg·kg-1单方兰索拉唑）、高剂量(5.4mg·kg-1单方兰索拉唑)组及复方2低（0.675 mg·kg-1单方兰索拉唑）、中(1.35mg·kg-1单方兰索拉唑)、高剂量（2.7 mg·kg-1单方兰索拉唑）组，连续给药7d，考察各组对大鼠胃溃疡指数、胃溃疡抑制率、胃黏膜病理改变、VEGF及COX-2表达水平、黏膜组织内超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量及H+-K+-ATP酶活性水平;通过Shay大鼠幽门结扎法建立大鼠胃溃疡模型，设立模型组、市售对照组、复方1中、高剂量组及复方2高剂量组，考察各组对大鼠胃液量及胃液pH值的影响。 实验结果： 各药物处理组大鼠相比模型组大鼠一般状态恢复较快，各药物处理组间无明显差异。与模型组比较，市售对照组、兰索拉唑组及复方1低、中、高剂量组、复方2低、中、高剂量组胃溃疡指数均明显降低(P＜0.05)，表明各组均能明显抑制冰醋酸致胃溃疡大鼠的胃黏膜损伤;与市售对照组及兰索拉唑组相比，复方1中、高剂量组、复方2中、高剂量组均可明显抑制冰醋酸致胃溃疡大鼠的胃黏膜损伤(P＜0.05);其中复方1中剂量组作用最显著(P＜0.05)。与模型组相比，市售对照组、兰索拉唑组及复方1低、中、高剂量组、复方2低、中、高剂量组VEGF、COX-2表达水平均明显升高(P＜0.05);同时，与市售对照组相比，复方1中、高剂量组及复方2中、高剂量组VEGF表达量均明显增加(P＜0.05)，其中复方1中剂量组增加最为明显(P＜0.05)。与模型组相比，市售对照组、兰索拉唑组及复方1低、中、高剂量组、复方2中、高剂量组SOD活性均显著增加(P＜0.05);与市售对照组相比，复方1中、高剂量组及复方2高剂量组SOD活性均明显增加(P＜0.05)。与模型组相比，市售对照组、兰索拉唑组及复方1低、中、高剂量组、复方2中、高剂量组MDA活性均显著下降(P＜0.05);与市售对照组相比，复方1中、高剂量组及复方2中、高剂量组MDA活性均明显下降(P＜0.05)。与模型组相比，市售对照组、兰索拉唑组及复方1低、中、高剂量组、复方2中、高剂量组H+-K+-ATP酶活性均显著下降(P＜0.05);与市售对照组相比，复方1中、高剂量组及复方2中、高剂量组H+-K+-ATP酶活性均明显下降（P＜0.05）;其中复方1中剂量组对H+-K+-ATP酶活性抑制作用最为显著(P＜0.05)。与模型组相比，市售对照组及复方1中、高剂量组、复方2高剂量组胃液分泌量均显著降低（P＜0.05）;与市售对照组相比，复方1中、高剂量组及复方2高剂量组胃液分泌量均明显降低(P＜0.05);其中复方1中剂量组胃液分泌量降低最为显著(P＜0.05)。同时，与模型组相比，市售对照组及复方1中、高剂量组、复方2高剂量组胃液pH值均明显增加(P＜0.05);与市售对照组相比，复方1中、高剂量组及复方2高剂量组胃液pH值均明显增加（P＜0.05）;其中复方1中剂量组胃液pH值与复方1高剂量及复方2高剂量均无明显差异（P＞0.05）。 结论： 1.市售对照组、兰索拉唑组、复方1低、中、高剂量组及复方2低、中、高剂量组均可通过增加黏膜VEGF及COX-2表达、提高SOD活性、降低MDA活性及H+-K+-ATP酶活性，促进胃溃疡愈合; 2.与市售对照组及兰索拉唑组相比，复方1中、高剂量组及复方2高剂量组均可更有效的增加黏膜VEGF及COX-2表达、提高SOD活性、降低MDA活性及H+-K+-ATP酶活性、降低胃液分泌量、提高胃液pH，促进胃溃疡愈合; 3.在全部复方配比中，复方1中剂量为大鼠胃溃疡最优治疗选择。