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目的:疟疾仍然是热带地区的重大公共卫生问题,每年可造成数百万人死亡。脑型疟疾（Cerebral malaria,CM）是与人类恶性疟原虫感染相关最严重的并发症,是造成大多数感染者死亡的原因。它的病理特征为脑微血管中疟原虫的聚集、炎性细胞因子的产生和血管渗漏,最终导致脑部水肿和缺氧。糖皮质激素（Glucocorticoid,GCs）作为临床上最常用的抗炎药和免疫抑制剂,免疫系统是糖皮质激素作用的主要靶标,其作用机制十分精细复杂。在疟疾相关的急性呼吸窘迫综合征小鼠模型中,地塞米松（Dexamethasone,DEX）的应用显著降低了肺部的病理变化,减少了小鼠的死亡。此外,还有研究表明,DEX通过下调伯氏疟原虫ANKA（Plasmodium.berghei ANKA,P.b ANKA）小鼠脑部诱导型一氧化氮合酶的表达水平降低氧化应激反应,从而延长小鼠生存期。但是值得一提的是,在上世纪80年代进行的两项人类CM临床治疗研究中,仅对DEX这一种GCs的治疗效果进行了评估。实验结果显示,DEX对于CM的预后无积极的影响,后续未见研究其他种类GCs在人类疟疾治疗方面的报道。造成GCs在人类和啮齿类动物疟疾中的治疗结果差异存在诸多原因,且对于GCs在疟疾治疗中的作用特点和调控机制至今仍未完全阐述。因此在本研究中,我们研究的目的在于比较两种GCs来评估实验性脑型疟（ECM）治疗的最佳方法。我们通过构建ECM模型,在ECM发病的早期,给予两种不同效力的GCs——地塞米松（长效）和甲泼尼龙（中效）进行治疗,对比两种GCs在疗效、免疫调控作用和可能调节机制方面的异同点,旨在为开发有效的辅助疗法以降低脑损伤风险和脑型疟的死亡提供新的见解。研究方法:1、6～8周雌性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组（Nor组）、感染对照组（Pb组）、地塞米松组（Pb+DEX组）和甲泼尼龙组（Pb+MP组）。Nor组不做处理,Pb组、Pb+DEX组和Pb+MP组小鼠经腹腔注射P.berghei ANKA（P.b ANKA）感染的红细胞1×10~6个/只。感染后1、2d,Pb+DEX组小鼠腹腔注射80mg/kg地塞米松磷酸钠（Dexamethasone sodium phosphate,DEX）进行治疗,Pb+MP组小鼠尾静脉注射30 mg/kg甲泼尼龙琥珀酸钠（Methylprednisolone sodium succinate,MP）进行治疗。2、从感染后3d开始,尾静脉采血制备血涂片,动态监测小鼠红细胞感染率、神经学症状及生存状况。3、感染后6d,伊文思蓝（Evans blue,EB）渗透实验检测血脑屏障的通透性。4、感染后3、5d,制备脾单细胞悬液,流式细胞术检测CD4+T细胞上PD-1、CTLA-4的表达水平以及脾脏中树突状细胞（DC）、Th1型细胞、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源抑制性细胞（MDSC）、M1以及M2型巨噬细胞的比例。5、感染后3、5d,ELISA检测脾单细胞培养上清中TNF-α、IL-6、IL-10和TGF-β的分泌水平。6、感染后5d,通过Western blot检测介导炎症反应的重要信号通路PI3K-AKT-NF-κBp65蛋白表达水平。结果:1、Pb+DEX组与Pb组在原虫血症方面无显著的统计学差异。相比于Pb组,Pb+MP组在3、5、7d显著降低了红细胞的感染率（P＜0.05）。在感染后7、9d,Pb+MP组原虫血症要明显低于Pb+DEX组（P＜0.05、P＜0.001）。Pb组在感染后6d开始出现死亡,感染后9d全部死亡。Pb+DEX组在感染后8d出现死亡,在d10,实验小鼠全部死亡,生存期明显延长（P＜0.05）。Pb+MP组小鼠在感染后9d出现死亡,最终生存率为80%,生存率明显高于Pb组和Pb+DEX组（P＜0.01和P＜0.05）。2、对比于Nor组,Pb组在感染后血脑屏障的完整性受损,EB的渗透明显增加（P＜0.001）,给予DEX和MP治疗后,小鼠脑组织EB的渗透明显减轻（P＜0.001）。3、在感染后3d,相比于Pb组,Pb+DEX组DC（CD11c+）的比例明显降低（P＜0.001）,其表面TLR4的表达明显下降（P＜0.001）。在感染后5d,Pb+DEX组DC（CD11c+）的比例明显高于Pb组（P＜0.05）,TLR4的表达明显低于Pb组（P＜0.001）。相比于Pb组,Pb+MP组DC的比例在感染后5d明显降低（P＜0.001）,DC表面的TLR2、TLR4的表达水平在感染后3d明显下降（P＜0.05、P＜0.001）。4、在感染后3、5d,Pb+DEX组CD4+T细胞上PD-1和CTLA-4的比例均显著高于Pb组（P＜0.01和P＜0.001）。在感染后5d,Pb+MP组CD4+T细胞上PD-1的比例明显高于Pb组（P＜0.001）。在感染后3、5d,Pb+DEX组CD4+T细胞上CTLA-4的表达水平显著高于Pb+MP组（P＜0.001）。5、在感染后3、5d,相比于Nor组,Pb组Th1（CD4+T-bet+IFN-γ+）细胞的比例显著升高（P＜0.05、P＜0.001）,Pb+DEX组Th1的比例显著低于Pb组（P＜0.01、P＜0.001）,Pb+MP组Th1的比例与Pb组无明显的差异,相比于Pb+MP组,Pb+DEX组明显降低了Th1型免疫应答反应（P＜0.01）。6、在感染后3d,Pb+MP组Treg（CD4+CD25+Foxp3+）和MDSC（CD11b+Gr-1+）的比例均显著高于Pb组（P＜0.001）。在感染后5d,Pb+DEX组Treg的比例显著高于Pb组（P＜0.001）。在感染后3、5d,Pb+DEX组MDSC的比例显著高于Pb组和Pb+MP组（P＜0.001和P＜0.01、P＜0.001）。7、在感染后3、5d,Pb+DEX组和Pb+MP组M1型巨噬细胞（F4/80+CD11b+CD80+CD206-）的比例明显低于Pb组（P＜0.001和P＜0.01）。在感染后5d,Pb+DEX组和Pb+MP组M2型巨噬细胞（F4/80+CD11b+CD206+CD80-）的比例显著高于Pb组（P＜0.001和P＜0.01）。8、在感染后3、5d,Pb组TNF-α和IL-6明显高于Nor组（P＜0.01、P＜0.001和P＜0.001）,Pb+DEX组和Pb+MP组TNF-α明显低于Pb组（P＜0.05、P＜0.001）,前炎症细胞因子IL-6同样显著低于Pb组（P＜0.001、P＜0.01和P＜0.001、P＜0.05）,Pb+DEX组和Pb+MP组IL-10水平明显高于Pb组（P＜0.01、P＜0.05和P＜0.01、P＜0.001）。在感染后3d,Pb+DEX组和Pb+MP组抑炎细胞因子TGF-β水平明显高于Pb组（P＜0.001和P＜0.05）。在感染后5d,Pb+DEX组抑炎细胞因子TGF-β水平明显要低于Pb组（P＜0.05）。在感染后3、5d,Pb+MP组TGF-β水平明显要高于Pb+DEX组（P＜0.001、P＜0.05）。9、Pb组小鼠PI3K,NF-κBp65的蛋白表达量显著高于Nor组（P＜0.05）。对比于Pb组,Pb+DEX组和Pb+MP组小鼠PI3K、AKT的蛋白表达量均明显下降（P＜0.05）,NF-κBp65的蛋白表达量也显著下调（P＜0.01和P＜0.05）。结论:1、GCs的治疗减轻ECM导致的血脑屏障损伤,延长小鼠的生存期。2、GCs可能通过PI3K-AKT-NF-κBp65信号通路,降低DC的增殖和活化,调控Th1/Treg应答的平衡,增强MDSC的募集,介导M1向M2型巨噬细胞的极化,有效降低感染小鼠前炎症反应。3、DEX和MP显示出不同程度保护的替代效力。MP在降低原虫血症和延长小鼠生存期方面表现出最佳疗效。