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目的:创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder PTSD)是暴露于心理创伤性事件后产生的以闪回、回避和过度警觉为主要特征的综合征。据美国精神病协会统计,美国PTSD的人群总体患病率为1～14%,平均为8%,个体终生患病危险性达3～58%,女性约是男性的2倍。PTSD不仅患病率高,其共患物质使用障碍的发生率同样很高,而物质使用障碍中又以酒精滥用/成瘾最为常见,。一般认为,酒精滥用/成瘾与PTSD共病者约为64%～84%,导致创伤的记忆和“瘾”的记忆“烙”在中枢神经系统难以消退,甚至延续终生。临床研究证实应激能够调节饮酒量,并促使戒断期复饮,动物实验结果表明应激能够敏化酒精的奖赏效应。但目前有关PTSD与酒精滥用/成瘾共病的临床研究较少,并且未发现二者相关的基础动物学研究。对于PTSD与酒精滥用/成瘾共病的机制国内外均未形成统一的认识,目前存在一种较公认的假说---“自我治疗假说”,即个体PTSD患者认为精神活性物质可以减轻创伤相关记忆和闯入、警觉、麻木/回避症状,尤其可以缓解焦虑。而二者共病的神经内分泌机制目前的研究主要集中在糖皮质激素、去甲肾上腺素及阿片肽,其中,多巴胺(DA)在激素调节过程中起到重要的作用。条件性恐惧记忆形成的不同阶段都受到DA的调控,DA神经递质系统又参与中枢“奖赏-强化”环路,因此DA受体是研究PTSD与酒精滥用/成瘾共病的生物学机制的一个新的靶点。多巴胺D1受体拮抗剂SCH 23390既能够阻断条件性恐惧记忆的获得,又能减弱大鼠酒精条件性位置偏爱,因此推测PTSD和酒精滥用/成瘾均与多巴胺D1受体相关,目前尚缺乏二者共病的机制与多巴胺D1受体联系的研究。条件性位置偏爱(CPP)是广泛应用于酒精及其他精神活性药物奖赏效应的实验方法。Single prolonged stress(SPS)大鼠是目前较通用的PTSD大鼠模型。本实验采用SPS方法制造大鼠PTSD模型,从行为学角度验证SPS大鼠是否具有PTSD核心症状,评估其作为PTSD模型的可行性;进而利用SPS大鼠模型进行CPP训练,目的是从基础学角度研究PTSD样大鼠是否更容易获得酒精条件性位置偏爱,及与多巴胺D1受体的关系,以此探讨二者共病可能的生物学机制。方法:雄性SD大鼠,150-180g,经过行为学和CPP基础值测试后,选出活动较多,并在A、B两室停留时间相差不超过100s的32只,随机分成SPS组,正常组,每组16只。实验一给予SPS组大鼠一系列的应激刺激,采用SPS方法,即禁锢2h,强迫游泳20min,待休息15min后给予安氟醚麻醉至丧失意识,观察其清醒后返回鼠笼,正常食水,正常组不给予任何处理。应激后24小时,分别对SPS组和正常组给予足底电击(0.8mA,适宜电流),分别在电击后第24小时和第7天对两组大鼠进行行为学测试,包括僵立反应(freezing behavior)和高架十字迷宫(EPM)测试,观察SPS组大鼠与正常组大鼠行为学的差异,说明SPS大鼠模型可以模拟PTSD的核心症状。实验二行为学测试后,将SPS组随机平均分成SPS+Chem组、SPS+CPP组,正常组分成正常+Chem组、正常+CPP组,对SPS+Chem组、正常+Chem组大鼠进行灌注取脑,用免疫组织化学方法检测两组大鼠脑内杏仁核、海马区域的多巴胺D1受体阳性细胞数有无差异。对SPS+CPP组与正常+CPP组大鼠进行CPP训练,基础值测定后,在训练日的上午给予剂量为2g/kg的酒精腹腔注射,放入伴药盒,下午给予同样剂量的生理盐水注射,放入非伴药盒,如此往复进行条件性位置偏爱训练;训练持续4天,并在末次给药24小时后再次测CPP值,观察两组伴药侧与非伴药停留的时间差值是否具有显著性差异。结果:实验一,僵立反应测定中,应激24小时正常组和SPS组的僵立时间差异不明显,但是应激第7天,SPS组的僵立时间较正常组明显增加(P<0.01)。说明大鼠恐惧记忆的形成具有延迟性的特点,同时模拟了临床创伤后应激障碍患者恐惧记忆增强,闪回的症状。高架十字迷宫测试中,应激第24小时,SPS组大鼠开放臂进入次数百分比明显低于正常组大鼠(P=0.039),但开放臂进入时间百分比两组间无明显差异。应激第七天SPS组大鼠进入开放臂次数与时间百分比均显著低于正常组(P=0.04;P=0.024、)。说明应激第七天,SPS组大鼠焦虑程度明显重于正常组,探索行为减少。故选择应激后第七天大鼠作为创伤后应激障碍的模型。两组大鼠脑内杏仁核与海马区域的多巴胺D1受体阳性细胞数未见明显差异。实验二SPS+CPP、正常+CPP经过4天的CPP训练后,在应激第11天测试两组大鼠的CPP值,结果表明SPS+CPP组大鼠伴药盒与非伴药盒停留时间差明显高于正常+CPP组(P=0.04),说明SPS+CPP组大鼠较正常大鼠更易形成酒精条件性位置偏爱,即SPS大鼠较正常大鼠更易获得酒精条件性位置偏爱。结论:SPS应激方式不能立即(应激24小时)引起大鼠的条件性恐惧记忆增强,它可引起大鼠时间延迟性(应激第7天)条件性恐惧记忆增强,以及明显增强的焦虑情绪。SPS大鼠与创伤后应激障碍患者表现出了相似的对创伤性刺激的记忆增强以及焦虑恐惧的情绪,因此SPS大鼠可拟作为基础学研究创伤后应激障碍的动物模型。SPS大鼠脑内杏仁核、海马区域多巴胺D1受体数量与正常大鼠脑内同部位多巴胺D1受体的数量无明显差异。SPS大鼠较正常大鼠更容易形成酒精条件性位置偏爱。