【摘 要】
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人巨细胞病毒(Human Cytomegalovirus，HCMV)的先天性感染是导致胎儿神经发育异常的主要原因，但其致病机制尚不清楚。HCMV的感染可以异常调控神经干细胞(neural progenitor/stem
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人巨细胞病毒(Human Cytomegalovirus，HCMV)的先天性感染是导致胎儿神经发育异常的主要原因，但其致病机制尚不清楚。HCMV的感染可以异常调控神经干细胞(neural progenitor/stem cells，NPCs)中的Notch信号通路。Hes1(transcriptional regulator Hairy and Enhancer of Split1)蛋白是Notch信号通路下游的重要靶基因，Hes1及其节律性表达在调控NPCs以及胎儿脑发育中发挥着重要作用。 在本课题中，首次报道了人NPCs中Hes1蛋白的表达节律。Hes1在NPCs中的表达节律周期约为1.5h，半衰期约为17(17.6±0.2)min。HCMV的感染打破了Hes1的表达节律，并下调了Hes1的表达。进一步证明了Hes1的下调抑制了NPCs的增殖和自我更新能力，最终干扰NPCs的细胞命运。我们的发现揭示了Hes1节律的打破及表达水平的下调与先天性HCMV感染导致的神经发育异常之间的关系。 重要的是，发现HCMV的IE1蛋白在Hes1的下调中发挥重要作用。IE1与Hes1直接相互作用，并促进Hes1的泛素化降解。Sp100A是PML-NBs复合物的重要组分，IE1通过促进Sp100A的泛素化降解导致Sp100A下调。IE1蛋白的C端区域AA451-475在IE1-Hes1直接相互作用以及IE1促进Hes1泛素化降解中发挥重要作用。但是AA451-475在IE1-Sp100A直接相互作用以及IE1促进Sp100A泛素化降解中没有作用。表明AA451-475区域为IE1和Hes1相互作用的位点，不是和Sp100A相互作用位点。 进一步发现IE1具有E3酶功能，作为E3酶将E2和底物Hes1/Sp100A组装形成泛素复合物，并促进Hes1/Sp100A的泛素化降解。同时，发现Hes1的表达可以抑制HCMV的复制。我们的研究不仅发现了HCMV的先天性感染可导致神经异常发育的新机制，同时发现了HCMV的IE1蛋白具有E3酶的新功能。
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