研究背景随着中国人口老龄化进程的逐渐加快,老年期痴呆的防治己经成为备受关注的公共卫生问题。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期痴呆中最常见的疾病,目前病因不明、发病机制不清,尚无有效的防治措施。近年来不断修订的AD诊断标准采用情节记忆功能受损结合AD生物标志物异常的新诊断模式不仅显著提前了诊断时间窗,而且将AD定义为一个包含临床前期、轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)期与痴呆期的延续疾病谱。然而,新修订诊断标准仍无法阐明非痴呆期AD的发病机制。此外,现行AD生物标志物检测方法临床可行性较低。因此,深入探索AD发病机制并改进早期诊断AD的生物标志物仍是临床关注热点。大脑是一个由大量神经元相互连接构成的复杂神经网络,这个复杂而庞大的网络是大脑进行信息处理和认知表达的生理基础。静息态功能磁共振(functional MRI,fMRI)已广泛用于遗忘型轻度认知障碍(amnesticmild cognitiveimpairmen,aMCI)的发病机制研究,已经证实aMCI同样是脑功能网络失调所致,表现为默认网络(defaultmodenetwork,DMN)后部如后扣带回、海马旁回、海马等部位降低,前额叶部分区域局部效率增高,而且随着认知功能障碍的加重,前额叶活性逐渐降低,因此探讨执行功能网络对情节记忆的调节作用有助于更好的理解aMCI脑网络损害模式及aMCI向痴呆转化的神经病理机制。个体遗传素质在AD的发生机制中起着重要作用,载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因是最重要的晚发性AD遗传调控因子。其中,APOEε4等位基因是目前唯一得到确证的晚发性AD发病风险基因,可以通过增加脑内Aβ沉积、增加神经纤维缠结的数量、降低海马容积、加快情节记忆下降等机制增加AD发病风险并使AD发病年龄提前,而APOEε2等位基因通过减少脑内Aβ沉积、减少神经纤维缠结的数量、延缓情节记忆下降等机制降低AD发病风险。静息态fMRI功能连接研究也表明脑功能网络同样受APOE基因型的调控。比如,相对于非携带者,APOE ε4等位基因携带者DMN与海马、内侧前额叶及压后皮层之间的功能连接发生了明显的改变。影像学研究已证实,DMN由几个功能相对独立的亚网络构成。虽然静息状态下腹内侧前额叶(ventral medial prefrontal cortex,vmPFC)和后扣带回(posterior cingulate cortex,PCC)激活增加,执行外部任务时vmPFC和PCC激活减少,但这两个脑区在功能上是相对独立的。有些研究认为DMN与情节记忆的巩固有关,也有些研究认为DMN与自我指示和社会认知有关,还有研究发现DMN参与想象未来和内外环境的监控等方面,因此推测DMN是由执行不同的功能的亚网络构成。在aMCI阶段可出现DMN损伤和代偿脑区共存的现象,随着病情的进展,默认网络功能连接出现整体水平下降。因此,针对AD高风险人群的默认网络亚网络功能连接研究不仅可探索认知功能损害的机制,而且能够寻找AD早期诊断的生物学标志物。总之,在本研究中,我们选取AD高风险人群aMCI患者以及性别、年龄和教育程度相匹配的认知正常人群为受试对象,采用多维度认知神经心理量表评估其认知功能,并采用静息态fMRI脑功能连接技术,探讨其静息态功能网络损害模式,并进一步探讨APOE基因多态性对默认网络亚网络的调节作用,为今后寻找aMCI向AD转化的生物标志物奠定基础。第一章遗忘型轻度认知障碍患者静息态fMRI局部一致性研究目的:探讨遗忘型轻度认知障碍(aMCI)患者在静息态下脑功能活动的局部一致性及损害模式,为早期诊断aMCI提供理论和实验依据。方法:对79例aMCI患者和119例年龄、性别和教育程度相匹配的健康受试者进行多维度认知功能评估,并进行静息态fMRI扫描。使用局部一致性(ReHo)分析方法比较aMCI患者和正常对照组静息态ReHo差异。结果:与健康对照组相比,aMCI患者ReHo降低区域主要在右侧背外侧前额叶(DLPFC)、压后皮层(RSC)和顶上小叶(SPL);ReHo增强的区域主要在左侧海马旁回。结论:aMCI的神经病理机制并非单一脑区功能异常,可能涉及多个大脑功能网络异常。第二章遗忘型轻度认知障碍患者执行功能网络对情节记忆调节作用机制研究目的:遗忘型轻度认知障碍(aMCI)患者存在情节记忆功能和执行功能损害,且情节记忆功能和执行功能具有良好相关性,但二者交互作用的神经网络基础尚不明确,本研究通过静息态fMRI方法探讨二者交互作用的神经功能网络基础。方法:选取第一章ReHo分析方法得出的aMCI组和健康对照组的差异脑区右侧背外侧前额叶(DLPFC)和右侧压后皮层(RSC)作为种子点进行功能连接分析,比较两组DLPFC功能连接网络和RSC功能连接网络的差异及两个网络交互作用的脑区,并采用中介分析探讨执行功能网络对情节记忆调节的网络基础。结果:1、aMCI组情节记忆Z分(-0.74 ± 0.71)、执行功能Z分(0.44 ± 0.95)低于对照组Z分(0.50 ± 0.51,-0.27 ± 0.52),具有统计学意义(P<0.001),情节记忆分数与执行功能分数呈负相关,aMCI组(R2= 0.15,P= 0.004),健康对照组(R2 = 0.13,P<0.0001);aMCI组情节记忆网络较健康对照组显著降低,而执行功能网络较对照组显著增高;在DLPFC网络和RSC网络中,双侧中扣带回和双侧顶下小叶同时参与执行功能和情节记忆处理,其中执行功能可通过右侧DLPFC到双侧中扣带回功能连接强度调节情节记忆功能。结论:本章研究揭示aMCI患者同时存在内源性RSC功能连接降低和代偿性DLPFC功能连接网络增强,执行功能通过DLPFC与中扣带回之间的功能连接强度调节情节记忆功能。该研究为了解执行功能异常和情节记忆受损的神经病理学基础提供了一个新的视角,在网络水平探讨了 aMCI患者情节记忆受损的内在神经基础以及代偿的神经机制,为AD早期干预提供了可靠的治疗靶点。第三章不同载脂蛋白E基因型对遗忘型轻度认知障碍患者默认网络亚网络的影响目的:载脂蛋白E(APOE)基因可以调控AD发病风险,是目前最重要的AD遗传风险调控因子。默认网络(DMN)是AD早期最易受累的网络,但DMN前后亚网络损害的程度的并不一致。本研究的目的是探讨APOE基因多态性和认知受损程度对DMN亚网络功能连接的影响,在功能网络层面寻找早期诊断aMCI的生物学标记。方法:对105名健康对照组(APOE ε2携带组32人,APOE ε3ε3组39人,APOEε4携带者34人)与74名aMCI患者(APOE ε2携带组9人,APOE ε3ε3组44人,APOEε4携带组21人)完成多维度认知评估与静息态fMRI扫描。单因素方差分析及其事后检验比较组间人口学信息与认知功能差异。静息态功能影像数据预处理后以后扣带回(PCC)和腹内侧前额叶(vmPFC)为感兴趣区分别建立DMN前后亚网络。多因素协方差分析(APOE等位基因×aMCI)检测APOE基因多态性与aMCI的交互效应对DMN前后亚网络的影响,并使用Logistic回归分析构建用于区分aMCI和健康对照组的DMN亚网络功能连接预测模型。结果:aMCI组各项认知功能评分显著低于健康对照组。在以vmPFC为种子点的DMN前部亚网络中,APOE基因多态性与aMCI的交互作用的脑区主要位于右侧小脑后叶、左侧舌回、和右侧中扣带回(MCC),而在以PCC为种子点的DMN后部亚网络中,APOE基因多态性与aMCI交互作用的脑区主要在双侧梭状回(FG)、左侧顶下小叶和左侧楔前叶。携带APOEε4的aMCI患者情节记忆功能与vmPFC到MCC的功能连接成负相关,而与PCC到左侧FG功能连接呈正相关。Logistic回归分析证实vmPFC到右侧MCC和PCC到左侧FG的功能连接异常可用于区分aMCI患者和健康受试者,诊断正确率达89.4%。结论:APOE ε4和ε2等位基因对DMN前部亚网络和后部亚网络的影响不同,APOE ε2等位基因携带者通过其保护效应调控DMN前部亚网络的代偿机制,而且DMN的前后亚网络对情节记忆的损害有相反的调控作用,进一步提示在aMCI疾病进程中,DMN前后亚网络可能存在一个内在的动态平衡机制。