论文部分内容阅读
目的:本课题主要通过研究分子分型在子宫内膜癌中的进展,从而探讨其在临床中的应用价值,为子宫内膜癌的诊治提供相关理论依据。研究主要分为以下三个部分:1、第一部分:在国内外数据库中收集POLE核酸外切酶区域(exonuclease domain mutations,EDM)突变子宫内膜癌相关文献进行系统回顾及Meta分析,观察POLE EDM超突变是否与子宫内膜癌特定临床病理学特征有关,是否可以根据POLE突变情况给予子宫内膜癌患者预后指导意见;2、第二部分:根据临床中常用的免疫组化检测(immunohistochemical,IHC),探究p53及错配修复蛋白(Mismatch repair,MMR)联合检测对子宫内膜癌预后判断中的作用,是否可以简化分子分型步骤,提高其临床应用性;3、第三部分:对本院纳入的小样本子宫内膜癌患者行前瞻性分子分型器(Proactive Molecular Classification Tool,Pro Mis E)分型,探究Pro Mis E分型在子宫内膜癌中的拓展应用及各亚组间的临床病理学特点。方法:1、第一部分:(1)系统检索国内外各数据库(2018.11月以前)。(2)将检索出来的文献进行题目筛选、摘要筛选及全文筛选。(3)对所纳入的文献进行数据提取。(4)使用Review manager 5.3和Stata 14.0统计软件进行数据分析,计算95%置信区间(Confidence Interval,CI)的合并危险比(Hazard Ritiao,HR)和优势比(Odds Ratio,OR)。2、第二部分:(1)收集2012-2017年本院95例在我院手术并且术后病理学确诊为子宫内膜癌患者的临床资料。(2)收集患者蜡块行p53及错配修复(Mismatch repair,MMR)蛋白IHC。(3)根据IHC结果将患者分为4组。(4)分析各组患者总体生存率(Overall Survival,OS)及各组间临床病理学特征的差异。3、第三部分:(1)在第二部分的基础上收集患者蜡块行POLE测序。(2)根据MMR及p53 IHC结果及POLE测序结果按Pro Mis E分子分型将子宫内膜癌患者分为4组:POLE突变组、MMR-d组、p53 wt组、p53 abn组。(3)进行统计学处理,观察四组间预后差异及临床病理学特点。结果:1、第一部分:(1)共纳入6篇文献,包含179名POLE突变的子宫内膜癌患者。(2)相比于非POLE突变患者,POLE突变患者的OS(HR=0.68;95%CI=[0.41～1.13])更长,无进展生存期(progression-free survival,PFS)(HR=0.32;95%[CI]=[0.09-1.18])也更长。(3)FIGO I期子宫内膜癌患者发生POLE突变的可能性高于FIGO II-IV期子宫内膜癌患者(合并OR值为0.34,95%CI:[0.12～0.94],P=0.04),差异有统计学意义。2、第二部分:(1)四组间在组织学类型、肿瘤分级上存在显著差异。(2)P53与MMR联合检测分组后可得到四条预后不同的生存曲线,差异有统计学意义,其中MMR-d/p53 abn组预后最差,MMR-d/p53 wt组预后最好。但是进行COX多因素分析时,分组对于预后的影响无统计学意义。3、第三部分(1)95名患者中有71名最终符合条件,可以行MMR、p53免疫及POLE Sanger测序。(2)四组间在年龄、组织学类型、FIGO分期、肿瘤分级上存在统计学差异(P<0.05)。(3)分组后可得到四条不同预后生存曲线,差异有统计学意义(P<0.01),POLE突变组患者预后最好,p53 abn预后最差。(4)纳入的大多数患者(89.6%)根据他们的高危因素接受了辅助治疗。结论:1、第一部分(1)POLE突变子宫内膜癌患者预后优于非POLE突变的子宫内膜癌患者。(2)FIGO I期子宫内膜癌患者更易发生POLE突变,在其余临床病理学因素上POLE突变患者和非POLE突变无统计学差异。可根据这一特征给予患者POLE突变检测,以期减少临床中不必要的“过度治疗”。2、第二部分(1)利用p53及MMR联合检测的方式将子宫内膜癌患者进行分组,得到四条不同的预后曲线。(2)但是COX多因素分析显示分组对OS无显著的影响。仍需大样本多中心数据验证这一简化方法。3、第三部分(1)Pro Mis E分型可以对本研究大部分子宫内膜癌患者进行分子分型并将患者分为四个预后不同的亚组,具有预后提示意义。(2)POLE突变亚组预后最好,p53 abn组患者预后最差,MMR-D组的预后在本研究中较p53 wt组患者差。(3)纳入的人群大部分进行了术后辅助治疗,提示临床中存在大量“过度治疗”的问题。(4)存在两种分子学特征的子宫内膜癌患者仍是研究的难点,仍需进行大量样本的汇总分析。4、总结论Pro Mis E子宫内膜癌分子分型已在大样本数据中进行了验证,主要利用POLE突变、p53 IHC及MMR IHC对子宫内膜癌患者进行分组。该分型可以在第一时间对子宫内膜癌患者进行个体化管理,改善患者生存质量,且对样本的要求不高。POLE测序目前是检测POLE突变唯一方式,但是由于测序技术并不普及,其费用较高、检测周期较长、需要专业人员操作及分析,临床应用性不强,目前暂无便宜的替代检测方式。提高分子分型在临床中的适用性是目前最需要解决的问题,各亚型敏感的免疫治疗药物研究及含有多种亚型特点的子宫内膜癌患者的处理是未来分子分型的重难点。