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目的:由于社会的老龄化日益严重,骨质疏松症和骨质疏松性骨折发病率也随之逐年增高。本课题从临床出发,通过流行病学研究,分析了血清胆固醇水平和骨质疏松性骨折风险的关系,以期发现一些我国人群特有的危险因素;然后,我们通过高脂血症大鼠动物模型,研究血脂保护药物芍药苷对大鼠骨代谢的影响,探讨芍药苷预防和治疗骨质疏松症和骨质疏松性骨折的可能性;最后,通过细胞和动物实验,我们探索了芍药苷对骨代谢影响可能的分子机制,为芍药苷预防和治疗骨质疏松症和骨质疏松性骨折提供更多的理论依据。方法:1.通过回顾性、横断面研究,收集受试者病史、体格检查、血清生化指标、骨密度等信息,进行多变量逻辑回归分析,评估血清胆固醇(总胆固醇,甘油三酯,高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)水平与骨质疏松性骨折风险的相关性。2.通过构建高脂血症大鼠模型,对对照组、高糖高脂组、芍药苷组大鼠分别进行血清生化测定、骨微细结构观察、生物力学检测、细胞铺展、碱性磷酸酶和茜素红染色等相关实验,分析各组间血清胆固醇和骨代谢的差异。3.通过TRAP染色、免疫荧光技术、qRT-PCR、荧光素酶检测、碱性磷酸酶和茜素红染色等相关实验,观察芍药苷对破骨细胞生成、F-actin环的形成、成骨分化和矿化、相关基因表达的影响,并探讨NF-κB信号通路在其中起到的作用。通过大鼠OVX模型,Micro-CT、生物力学检测等技术,研究经芍药苷治疗后OVX大鼠的骨微细结构、生物力学强度、血清生化指标的变化。结果:1.在调整了潜在的混杂因素后,结果显示,血清总胆固醇、低密度脂蛋白和骨质疏松性骨折风险之间无显著相关性;统计对象为所有受试者或女性时,血清高密度脂蛋白每增加一单位SD,会导致骨质疏松性骨折风险升高;统计对象为所有受试者时,血清甘油三酯每增加一单位SD和骨质疏松性骨折风险之间存在显著相关性,在女性受试者中,当血清甘油三酯>1.64 mmol/L时,骨质疏松性骨折发生的概率明显增高。2.血清胆固醇水平结果显示,芍药苷能够显著降低高脂血症大鼠的胆固醇水平(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白);Micro-CT结果表明芍药苷能改善骨松质和骨皮质的微细结构;生物力学检测提示芍药苷能提升骨生物力学强度;同时它能降低骨吸收相关生化指标,促进成骨分化和矿化作用。3.TRAP染色、免疫荧光结果显示芍药苷能在早期阶段抑制破骨细胞生成和F-actin环的形成;qRT-PCR结果表明芍药苷能抑制破骨生成相关基因、促进成骨生成特异性基因的表达;荧光素酶实验发现芍药苷能通过对NF-κB信号通路活性的抑制,从而实现对破骨细胞生成的抑制和对成骨细胞生成的促进;碱性磷酸酶活性检测和茜素红染色显示芍药苷对成骨分化和矿化具有促进作用。动物实验结果显示,芍药苷可以预防OVX后的骨松质结构的退化,改善其生物力学性能;会提高血清OC、P1NP和OPG/RANKL比率,并降低血清CTX-I。结论:1.在中国老年人群中,血清高密度脂蛋白水平与女性骨质疏松性骨折风险显著相关;血清甘油三酯和所有人群骨质疏松性骨折风险之间存在显著相关性,在女性受试者中,当血清甘油三酯>1.64 mmol/L时,骨质疏松性骨折发生的概率明显增高。2.芍药苷能够明显改善高脂血症大鼠的胆固醇水平、骨骼的微细结构、生物力学强度、骨代谢活性,是防治高脂血症所致骨质疏松的一种新的药物选择。3.芍药苷具备能通过NF-κB信号通路同时促进成骨生成、抑制破骨生成的双重功效,使其成为了预防和治疗骨质疏松症药物的新的选择。