细胞凋亡，即程序性细胞死亡，是一种由基因调控的自主性自身破坏过程，可使细胞形态发生改变、DNA断裂和蛋白发生交联。细胞凋亡过度或减少都可导致包括自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的发生。细胞凋亡是一系列caspase激活的过程。Caspase作为蛋白分解酶可降解多种死亡底物，而它本身可以经线粒体途径和死亡受体途径两种模式激活，其中死亡受体途径是最常见的途径。死亡途径中大多数死亡受体属于肿瘤坏死因子受体超家族。肿瘤坏死因子超家族成员和它们的死亡受体相互作用，激活不同的激酶作为细胞内第二信使诱导细胞凋亡。 自身免疫性甲状腺疾病的发病机制尚不明确。桥本甲状腺炎以甲状腺特异性抗体出现，大量淋巴细胞浸润和甲状腺滤泡结构萎陷、破坏，滤泡上皮细胞破坏为特征。大量实验证实桥本甲状腺炎中甲状腺滤泡上皮细胞的凋亡增多，凋亡细胞大多分布在浸润淋巴细胞附近已被破坏的甲状腺滤泡，提示细胞凋亡对桥本甲状腺炎的发病起重要作用。研究显示T细胞可能在甲状腺滤泡上皮细胞自身免疫反应中起激发和扩大的作用，但没有直接的证据显示细胞毒性T淋巴细胞参与甲 第四军医大学硕士学位论文 状腺滤泡上皮细胞破坏。浸润 T淋巴细胞表达高水平的 Fas；与甲状腺 滤泡上皮细胞相反，T淋巴细胞不表达稳定数量的FasL，也提示T淋 巴细胞不直接参与甲状腺滤泡上皮细胞破坏。甲状腺滤泡上皮细胞破 坏机制主要是由于Fas和FasL自分泌和旁分泌的相互作用。一些炎症 因子如IFN－Y、IL－10． IL刁6和TNF－Q的刺激可使FQS表达增加， 继而甲状腺滤泡上皮细胞凋亡增加。原癌基因be12、bax等在甲状腺 滤泡上皮细胞中具有重要的调控凋亡作用，Be12和Bax的比例可决定 细胞存活与凋亡。Be12／Bax比例上调，或形成Be12／Be12同源二 聚体抑制凋亡；当Be12／Bax比例下调，形成Be12／Bax杂二聚体及 Bax／Bax同源二聚体促进凋亡。有报道显示桥本甲状腺炎中Be12有 不同程度的表达，而且多表达于TUNEL法检测阴性的细胞上。 细胞凋亡的调节是一种有效的抗肿瘤途径。通过抑制正常组织的凋 亡反应性，增加肿瘤组织的凋亡反应性达到抗肿瘤的目的。研究显示乳 头状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌，低分化癌和腺瘤细胞系均表达Fas； 在多数肿瘤细胞系，重组TRAIL都可在受体水平激活caspase叫0，激发 caspase介导的级联反应进而诱导细胞凋亡。甲状腺肿瘤病理标本也表 达 Fas、TRAILRI和 TRAILRZ，表明甲状腺肿瘤细胞系对Fas和 TRAIL诱 导的细胞凋亡敏感，相反即使在CHX存在的情况下髓样癌亦抵抗TRAIL 和Fas诱导的凋亡。这些报道表明TRAIL可以通过caspase介导的细胞 凋亡有效杀死上皮来源的甲状腺肿瘤细胞。免疫组化和mRNA水平研究 显示，在腺瘤和分化较好的乳头状和滤泡状甲状腺癌中FasL和Fas的 表达稳定上调，而在低分化和未分化甲状腺癌的恶性程度较高的肿瘤组 织中FasL和Fas表达明显减少。这些发现提示细胞凋亡是潜在而有效 的抗肿瘤方法。 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL及其受体TRAILR是新发现 一2 一 第四军医大学硕士学位论文 的与FasL／Fas同属于TNF超家族及其受体超家族的成员，与FasL／Fas 有相似的功能和信号传导，它们相互结合启动细胞内信号转导，在体 外迅速诱导各种组织来源的肿瘤细胞株凋亡。TRAIL的mRNA存在于许 多组织中，胞外区与川F家族成员有高度同源性，但TRAIL与川F家 族其它成员有所不同，它的N端极短，只有14个氨基酸；另外，它的 广谱诱导细胞凋亡作用也只有FasL才能与之媲美，而其它的成员都有 组织与细胞特异性；另外TRAIL定位在染色体3q26．126．2，这与TNF 家族其它成员定位于6号染色体或19D13．3不同，迄今为止，还没有 发现3号染色体编码TNF家族其它成员。TRAIL所致的凋亡不被可溶性 的Fas和TNFR所抑制，表明TRAIL是通过一个不同于Fas和TNFR的 途径而起作用。TRAILR包括 TRAILRI（DR4）、TRAILRZ（DRS）、TRAILR3 （D。RI）、TRAILR4（DcRZ）。TRAILRI、TRAILRZ、TRAILR3和 TRAILR4 皆定位于染色体8P2122，而现在还没有发现8号染色体编码其它的 TNFR超家族成员。TRAILRI、TRAILRZ与TRAIL结合可以迅速诱导各种 细胞凋亡。TRAILR3缺乏胞内区（死亡功能区），TRAILR4胞内区仅含 有死亡功能区的V3，故而不能介导凋亡，但可抑制TRAILRI、TRAILRZ 介导的凋亡。 甲状腺滤泡上皮细胞凋亡的改变在桥