【摘 要】
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人的大脑是控制认知、意识、语言和行为等活动的最高神经中枢。大脑皮层中主要含有兴奋性投射神经元和抑制性中间神经元,这两类神经元相互作用维持大脑皮层兴奋性-抑制性平衡
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人的大脑是控制认知、意识、语言和行为等活动的最高神经中枢。大脑皮层中主要含有兴奋性投射神经元和抑制性中间神经元,这两类神经元相互作用维持大脑皮层兴奋性-抑制性平衡,保证大脑正常功能的执行。皮层中间神经元发育或功能异常引起皮层兴奋性-抑制性失衡,进而导致精神分裂症、自闭症、癫痫等神经系统疾病。然而,皮层中间神经元发育的分子机制,及其发育与功能异常导致神经系统发育相关疾病的分子机理还不甚清楚。最近的临床研究证实,COUP-TFI基因突变与智力障碍、自闭症等神经系统发育相关疾病休戚相关。COUP-TFI基因在小鼠端脑背侧的模式发生及皮层投射神经元的分化过程中发挥关键作用,但它是否参与端脑腹侧的模式发生及皮层中间神经元的分化尚不清楚。本课题研究中发现COUP-TFI基因在小鼠早期胚胎端脑腹侧,尤其是外侧神经节突起和内侧神经节突起的脑室区高表达。利用RXCre工具小鼠,我们成功获得端脑腹侧特异条件性COUP-TFI基因剔除小鼠(RXCre/+;COUP-TFIflox/flox)。我们观察到,在成年RXCre/+;COUP-TFIflox/flox突变小鼠中,纹状体、海马等端脑结构发育异常,皮层中间神经元尤其是来源于内侧神经节突起的Parvalbumin和Somatostatin中间神经元数目减少。脑片电生理数据显示,与对照小鼠相比,突变小鼠初级感觉皮层第四层投射神经元的微抑制性突触后电流频率降低。通过初步分析对照组和突变组小鼠内侧神经节突起RNA-seq数据,我们发现多个与神经元发育或神经系统发育疾病相关的基因在突变小鼠中下调。本论文证实,COUP-TFI基因不仅仅在小鼠早期胚胎端脑腹侧高表达,还参与调控端脑腹侧的模式发生,以及皮层中间神经元发育与功能成熟。本课题研究对阐明皮层中间神经元发育的机制,及其发育与功能异常导致神经系统发育相关疾病的致病机理具有重要理论指导意义。
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