论文部分内容阅读
壳聚糖(chitosan, CTS)是自然界中唯一带正电荷的天然碱性多糖,具有良好的生物相容性和可降解性,大量的人体实验和动物实验已经证明它具有降血脂和减肥的药理作用。目前,壳聚糖在降血脂和减肥方面有着广泛的应用,但是由于壳聚糖相关产品主要是把壳聚糖简单灌装成胶囊,导致服用剂量过大而产生恶心、呕吐和便秘等副作用。在本课题中,我们通过现代药剂学手段把壳聚糖制备成微球,提高壳聚糖的生物利用度,减小壳聚糖用量,在达到增强其降血脂和减肥的药理作用的同时降低其副作用。本研究采用喷雾干燥法制备了壳聚糖微球(chitosan microsphere, CTS-MP)和水溶性壳聚糖微球(water-soluble chitosan microsphere, WSC-MP)。实验过程中,以产率为主要评价指标,从壳聚糖和水溶性壳聚糖质量浓度、进口温度、进样速率和热风流量等方面考察了影响微球制备工艺的因素。最终确立了最佳的制备工艺条件。微球的质量标准研究分别从理化性质、粒径和表面形态等方面进行。粒径分析实验结果表明,制备的壳聚糖微球平均粒径为4.07μm,粒径范围集中在1.5-7.21μm;水溶性壳聚糖微球平均粒径为2.00μm,粒径范围集中在0.85-3.58μm。表面形态观察结果表明,制备的两种微球外观呈类球形、表面光滑。使用霍恩氏法测定CTS、WSC、CTS-MP和WSC-MP的半数致死量,实验结果表明CTS、WSC和CTS-MP均未能测出半数致死量;WSC-MP的半数致死量为4080mg/kg,是一种低毒物质。最大耐受量实验表明,CTS和CTS-MP最大耐受量均大于10000mg/kg,即CTS和CTS-MP是实际无毒物质。所以,人体食用CTS和CTS-MP的安全的。采用体内外相结合的实验方法研究了CTS-MP和WSC-MP的降血脂药理作用。在体外模拟人体内消化道环境考察微球的吸附脂类和胆酸盐的能力,发现CTS和WSC制备成微球后吸附能力大大增强;动物体内实验结果表明,和普通CTS、WSC相比,微球具有更好的降低血中TC、TG和LDL-C水平,也能更好地降低高脂血症大鼠体内的血浆粘度,还能更好地提高血中SOD的含量。通过对营养性肥胖大鼠给予CTS-MP和WSC-MP,研究了微球的减肥药理作用。实验结果表明,在不明显影响食欲的情况下,微球能更好地抑制肥胖大鼠的体重增加,能更好地抑制肥胖大鼠体内脂肪的堆积,对肥胖大鼠体内TC、TG和LDL-C也有一定降低作用。为了进一步开发出药理活性更强的降血脂和减肥药物,我们通过使用本身具有减肥和降血脂双重作用的CTS-MP包载同样具有减肥和降血脂作用的辣椒素(capsaicin, CAP),达到二者的协同药理作用。实验过程中,以包封率和载药量为评价指标,通过单因素实验和正交实验,考察了CTS浓度、CAP浓度、TPP浓度,CTS/TPP的质量比和溶液pH等对载辣椒素壳聚糖微球处方的影响,筛选出最佳处方。以产率和粒径为评价指标,研究了进口温度、进样速率和热风流量等对微球制备工艺的影响,优选出最佳的制备工艺。制备出了外观呈类球形、表面光滑的载辣椒素壳聚糖微球,平均粒径为4.50μm,平均Zata电位为+3.48mV;平均包封率为85.17%±0.78,平均载药量为8.87%±0.08。