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癌症是目前世界上最严重的公共健康问题之一,严重威胁着人类健康。由于对多种肿瘤都具有较好的疗效,化疗是临床治疗癌症最常用的方法之一,但是传统的化疗存在选择性差、药物生物利用度低和严重的毒副作用等问题。近年来,基于纳米技术的药物递送系统的发展为肿瘤的高效治疗提供了有利条件。作为众多药物递送系统的重要组成,聚合物药物递送系统具有可设计的结构与功能、药物单体的多样化、强健的稳定性以及卓越的生物相容性等特点,可有效解决药物分子递送过程中水溶性差、药物活性易破坏、药代动力学差以及非靶向递送等问题,有利于提高药物的疗效和降低毒副作用,在当前肿瘤治疗中拥有独特的优势。本文通过原子转移自由基聚合(ATRP)反应设计和合成了一系列肿瘤微环境刺激响应型聚合物纳米材料,用于抗癌药物的递送。具体内容如下:1、我们通过ATRP合成了一系列以聚乙二醇单甲醚(MPEG)为亲水链段,2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)为疏水链段的两亲性嵌段共聚物(MPD)。疏水的DPA嵌段在酸性环境中发生质子化,从而导致DPA转变成亲水嵌段,进而实现药物的pH可控释放。通过调节DPA和MPEG的用量比,我们可以制备出载药量最高为10 wt%的两亲性嵌段聚合物。由于两亲性的结构,该线型聚合物可以在一定浓度下自组装形成胶束,抗癌药物阿霉素(DOX)通过疏水作用力包埋于聚合物的疏水核中,形成载药胶束MPD-DOX。核磁氢谱(~1H NMR),红外光谱(FTIR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征结果证实聚合物合成成功。所得胶束的粒径分布和形貌用动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)确定,且在体外表现出pH控制的药物可控释放行为。体外毒性实验显示载药胶束对HeLa和MCF-7细胞都有较好的抑制效果,而空白胶束几乎没有毒性,具备良好的生物相容性。共聚焦和流式细胞仪结果说明MPD胶束能有效地被肿瘤细胞摄取,将抗癌药物递送至细胞,从而获得高的治疗效率。2、为了实现亲水性抗癌药物伊利替康(Ir)的递送,我们首先合成了一类携带双硫键的前药单体(MABHD-Ir),通过和亲水性单体聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)共聚的方式,得到一类还原响应型星型聚合物前药(CPIO)。~1H NMR,GPC和FTIR的测试结果表明聚合物CPIO成功合成。得益于其独特的星形结构,CPIO可以在水相中形成稳定的单分子胶束,通过TEM和DLS对其形貌和粒径分布进行表征。DLS结果显示CPIO胶束的水合粒径约为49.6 nm,且粒径分布较窄。这有利于深度组织渗透,提高生物利用率,进而提高治疗效率。还原敏感的特性有益于药物的可控释放,减少对正常组织的毒副作用。用PrestoBlue法进行的细胞毒性实验表明CPIO胶束比游离的伊利替康呈现出更高的抗肿瘤活性。共聚焦显微镜和流式细胞仪结果表明肿瘤细胞对该单分子胶束具有较高的吞噬效率,体内实验进一步表明CPIO前药拥有良好的血液相容性。3、为了进一步提升治疗效果,我们设计并构建了一类基于单分子胶束的集还原响应和pH响应于一体的双响应型药物递送系统。首先我们合成载有喜树碱(CPT)的还原响应性星型聚合物前药(CCDO)。该聚合物前药能形成稳定的单分子胶束。利用其疏水空腔,将抗癌药物DOX通过物理包埋的形式包进CCDO胶束,获得一类携带双药的单分子胶束(CCDO/DOX)。分别通过TEM和DLS对胶束颗粒进行形貌和粒径表征。体外释放结果说明双刺激响应的CCDO/DOX能同时实现DOX和CPT的可控释放。体外毒性结果也显示双药CCDO/DOX比单药CCDO具有更强的抗肿瘤活性。进一步的体内实验结果表明两种药物胶束对血液的各项指标没有明显的影响作用,展现了在药物协同递送方面的潜力。这种药物递送体系或许能以协同作用的方式解决传统聚合物药物载体的一些问题,为肿瘤的临床治疗提供一种新的策略。