论文部分内容阅读
大脑是一个复杂的系统,它可以根据外界刺激与自我需求动态地加工处理信息,产生思维、认知、行为等广泛的功能。在执行特定任务时大脑功能网络的特异性协作模式一直是科学家关注的热点问题。日益发展的非侵入性脑功能成像技术为解决该难题提供了可能。正电子发射断层成像（Positron Emission Tomography,PET）技术是目前最常用的脑功能成像技术之一,它利用正电子放射性核素标记的显像剂示踪生物体内特定的生理病理过程。氟代脱氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxyglucose,FDG）是PET成像中最常用的示踪剂,用于示踪葡萄糖在生物体内的代谢过程。葡萄糖是大脑功能活动主要的能量来源,因此FDG-PET图像信号能够直接反应脑功能活动的异常。基于FDG-PET成像的脑代谢网络分析方法通过研究区域间的相互联系,可以反应大脑在正常生理状态或疾病状态下的脑功能网络连接模式,目前已经被初步应用于基础和临床的脑功能网络研究中。动物实验在生物医学研究中具有不可替代的作用。在进行脑成像数据采集时,由于动物难以配合完成实验而需要将其麻醉。然而,麻醉会抑制大脑神经元的活性,麻醉状态下的脑功能成像不能真实反映大脑的功能活动,所以目前人脑功能成像研究中常用的功能核磁成像（functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI）技术并不适用于动物的脑功能研究。与fMRI不同,FDG-PET的成像过程是首先给动物注射一定剂量的FDG,然后让动物完成某种任务,在此期间与任务相关的神经细胞兴奋性增加,其对葡萄糖的摄取也会增加。由于FDG与葡萄糖的代谢过程相似,兴奋的神经细胞对FDG的摄取也会增加。经过一定时间的摄取后,兴奋的脑组织处FDG的累积量会明显高于其它区域。FDG-PET成像记录的是成像扫描之前的一段时间内组织中摄取FDG的积累量,表征的是动物在清醒状态下的脑功能活动,不受成像扫描时麻醉动物操作的影响。因此,FDG-PET成像是研究动物在清醒状态下脑功能活动的关键技术。尽管基于FDG-PET成像的脑代谢网络分析方法可以从全脑水平的角度提供动物大脑功能协作的信息,然而目前还没有人提出系统完整的动物FDG-PET脑代谢网络的分析方法。本论文围绕动物脑代谢网络分析的核心问题,从方法学和应用两个方面进行了如下研究:1.建立了基于FDG-PET成像的动物脑代谢网络的分析方法,并且借助健康大鼠和脑疾病模型大鼠的FDG-PET脑成像数据评估了该方法的可靠性。为FDG-PET脑代谢网络的分析方法在不同的动物模型研究中的应用奠定了基础。2.将建立的脑代谢网络分析方法应用于大鼠的背景恐惧记忆FDG-PET成像实验中,探索了恐惧记忆形成和提取时所涉及的大脑网络协作模式的时空动态。恐惧记忆是动物适应复杂生存环境的保护性机制,也是研究记忆机制常用的模型。我们首先采集了恐惧记忆形成和提取时期大鼠的FDG-PET脑影像,构建了大鼠在记忆形成和提取时期的脑代谢网络;然后,通过对网络的节点属性的分析得到了在记忆形成和提取时期脑代谢网络的中枢节点的变化规律;最后,通过对网络的模块化属性的分析发现了脑网络中存在的记忆编码模块、记忆存储模块和记忆检索模块。我们的研究结果为理解记忆的形成与提取机制提供了参考。3.将建立的动物脑代谢网络分析方法与药理学技术相结合,进一步探讨了大鼠的压后皮质（retrosplenial cortex,RSC）在恐惧记忆形成时期的功能分化情况。大鼠的RSC在记忆的形成过程中具有重要的作用,然而它的两个主要亚区（retrosplenial dysgranular cortex,RSCd和retrosplenial granular cortex,RSCg）在记忆形成时期是否存在功能异质性还是未知的。我们利用药理学技术在恐惧记忆形成时期特异性地抑制大鼠的RSCd或RSCg的功能活动,并采集了大鼠的FDG-PET脑影像。对行为学数据的分析表明,RSCd的功能异常会引起恐惧记忆形成的显著受损,而RSCg的功能异常并没有显著影响恐惧记忆的形成。对网络的代谢连通性分析表明,抑制RSCd的活动导致海马-杏仁核回路的代谢连通性显著降低。我们的结果表明RSC的亚区在恐惧记忆形成时存在功能分化,RSCd在恐惧记忆形成时期是不可或缺的。我们的研究为探索与记忆障碍相关的病理机制提供了有价值的线索。4.应用FDG-PET脑代谢网络的分析方法结合反转学习模型,探索了动物认知灵活性所涉及的脑代谢网络协作模式。认知灵活性是动物适应新环境、学习新规则的基础,动物的反转学习是研究认知灵活性常用的模型。以往的研究表明,认知灵活性的有效执行需要大脑中多个功能系统的参与,然而触发认知灵活性的大脑核心区域以及这些功能系统的协作机制仍不清楚。我们利用FDG-PET成像技术和新型模式动物树鼩的反转学习模型研究了认知灵活性的脑神经机制。我们发现以伏隔核为关键结构的行为监测功能系统和以前额叶皮质为关键节点的执行控制系统组成了树鼩的反转学习网络。这些发现为了解认知灵活性的神经机制、寻找与认知灵活性功能受损相关的潜在病理位点提供了直接的分子影像学依据。