【摘 要】
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病毒与受体相互作用对于病毒感染宿主细胞与病毒的宿主特异性至关重要。然而目前只有少量病毒受体被鉴定出来,而且对于病毒选择受体的机制仍然不清楚。本论文发挥生物信息学快速高效的优点,系统研究了哺乳动物病毒的受体特征并建立了病毒受体的预测方法,取得了以下研究结果:(1)系统阐述了哺乳动物病毒蛋白受体的特征。为了解病毒选择受体的机制,本文首先构建了一个迄今为止最为全面且高质量的哺乳动物病毒蛋白受体数据库Vi
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病毒与受体相互作用对于病毒感染宿主细胞与病毒的宿主特异性至关重要。然而目前只有少量病毒受体被鉴定出来,而且对于病毒选择受体的机制仍然不清楚。本论文发挥生物信息学快速高效的优点,系统研究了哺乳动物病毒的受体特征并建立了病毒受体的预测方法,取得了以下研究结果:(1)系统阐述了哺乳动物病毒蛋白受体的特征。为了解病毒选择受体的机制,本文首先构建了一个迄今为止最为全面且高质量的哺乳动物病毒蛋白受体数据库Viral Receptor,包含了322对哺乳动物病毒-受体相互作用关系,142种哺乳动物病毒和150种病毒受体。我们发现哺乳动物病毒受体蛋白不仅在结构和功能上多种多样,而且与其它细胞膜蛋白相比,具有以下共同特征:更多的蛋白结构域、更高的N-糖基化水平、在宿主蛋白相互作用网络中有更多的蛋白相互作用、自我相互作用比例更高以及在人体常见组织中的表达量更高。接着根据病毒的复制方式、侵入方式、与受体的结合方式以及表面有无包膜覆盖对哺乳动物病毒及对应受体进行分类,进一步比较了不同类型哺乳动物病毒的受体蛋白异同。结果表明,反转录病毒受体蛋白的结构域数目、N-糖基化水平、在人蛋白相互作用网络中的节点连接度和节点介数以及在人体常见组织中的表达量均低于DNA和RNA病毒受体;通过细胞内吞侵入宿主细胞的人类病毒的受体蛋白相较于通过膜融合侵入宿主细胞的人类病毒的受体蛋白有更多的蛋白相互作用以及在人体常见组织中有更高的表达量;病毒的进入受体相较于初级受体有更多的蛋白相互作用以及在人体常见组织中的表达量更高;非包膜病毒的受体蛋白的结构域数目、N-糖基化水平、在人蛋白相互作用网络中的节点连接度和节点介数以及在人体常见组织中的表达量均高于包膜病毒受体。(2)系统比较了哺乳动物病毒受体与噬菌体受体的异同。为了探索上述哺乳动物病毒受体特征是否在噬菌体受体中具有普适性,我们首先收集并构建一个迄今为止最为全面且高质量的噬菌体受体数据库phage Receptor,包含427对噬菌体-受体相互作用关系,341种噬菌体和207种病毒受体。然后从病毒受体的位置分布、结构、功能和表达水平,系统比较了噬菌体与哺乳动物病毒的受体异同。结果表明,噬菌体受体相较于哺乳动物病毒受体,除分布于宿主细胞的细胞膜表面,还分布于宿主细胞的外膜、细胞壁和鞭毛上;两类病毒的蛋白受体虽然均有较多的蛋白结构域,但彼此间的功能并不相似;哺乳动物病毒蛋白受体和噬菌体蛋白受体相较于其它蛋白分别在对应的宿主和宿主蛋白相互作用网络中有更高的表达量以及更多的蛋白相互作用。这表明,在宿主中表达量较高以及在宿主蛋白相互作用网络中的蛋白相互作用较多可能是病毒受体的共同特征。(3)哺乳动物病毒受体与病毒的组织和宿主特异性关联分析。病毒与受体间的相互作用将影响病毒的组织嗜性、宿主范围和跨物种感染。通过比较哺乳动物病毒受体在病毒感染和非感染的人体常见组织中的表达量,我们发现病毒受体表达量较高的组织更容易被病毒感染;通过比较在病毒感染和非感染的哺乳动物中病毒受体蛋白及其同源物的序列相似性,我们发现病毒受体与其同源蛋白之间的序列相似性可以作为预测哺乳动物病毒跨物种感染风险的重要指标。(4)开发了人类病毒受体组的预测模型,并对人类病毒受体组进行预测。我们基于先前发现的人类病毒受体蛋白特征和蛋白序列构建了一个随机森林模型,用于从人类细胞膜蛋白中识别人类病毒的潜在受体,并发现有1424种人类细胞膜蛋白可能作为人类病毒的潜在受体(受体组)。在此基础上,我们还将人类病毒受体组与其他研究预测的人类病毒-人类蛋白相互作用关系相结合,进一步预测了如肠道病毒、诺如病毒和西尼罗河病毒等共693种人类病毒的蛋白受体。最后,本研究还预测了新冠病毒的候选蛋白受体。综上,本文不仅从序列、结构、功能、进化、组织特异性表达等方面系统地分析了病毒受体的特征,还对病毒受体与病毒的组织和宿主特异性进行了关联分析,有助于了解病毒与受体的相互作用机制以及病毒受体对于病毒组织和宿主特异性的贡献。基于本研究发现的病毒受体特征,我们建立了一个人类病毒受体的预测模型,并预测了人类细胞膜蛋白中的潜在病毒受体,为病毒受体的鉴定和深入研究提供了基础。
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