肿瘤恶病质是一种多因素的营养消耗性综合征,其特征表现为食欲减退和进行性的体重下降。尽管目前针对肿瘤治疗方法的不断改进,但针对恶病质的有效治疗方法相对缺乏,至今为止也没有一个获批准的可用于肿瘤恶病质的FDA药物。因此寻找安全有效的治疗方法,是肿瘤恶病质防治的重点。恶病质形成的病理基础是由于机体的营养代谢出现紊乱,针对恶病质的能量代谢失衡和食物摄入不足,本课题分别针对外周及中枢代谢异常的两个方面,分析研究了针对外周代谢器官的肌酸和己酮可可碱(Pentoxifylline,PTX),以及针对代谢中枢的黑皮质素受体拮抗剂及大麻素受体激动剂对恶病质小鼠的保护作用,旨在探讨以调控营养代谢为基础开展恶病质治疗的可行性。本研究分三个部分,第一部分研究了肌酸对恶病质小鼠体重的保护作用,发现肌酸对于恶病质小鼠的体重具有明显的保护作用。经HE染色,发现肌酸对恶病质小鼠的骨骼肌降解及脂肪的丢失具有较为明显的保护作用;通过蛋白免疫印迹实验检测肌肉萎缩和脂肪降解的关键调控因子,分析肌酸保护肌肉降解和脂肪萎缩的分子病理学机制;证明了增加细胞的能量供给可以抑制骨骼肌降解通路的活化,改善恶病质的相关病理表型。第二部分研究了抗炎症细胞因子的磷酸二酯酶抑制剂PTX对恶病质的保护作用,发现PTX可以明显缓解恶病质小鼠的体重下降;进一步通过蛋白免疫印迹法检测肌肉萎缩和脂肪降解相关的蛋白表达水平,发现PTX对肿瘤恶病质小鼠的肌肉降解的保护作用相对微弱,但对脂肪降解的保护作用更加明显,说明PTX对恶病质的保护作用主要针对的是脂肪的降解。第三部分研究了中枢神经刺激下,使用增加食欲的药物是否可以改善恶病质相关的病理表型。课题分别研究了MC4R拮抗剂SHU9119和大麻素受体激动剂WIN 55,212-2对恶病质小鼠的体重下降的作用。发现上述药物在全身及脑内给药后,未见其对恶病质小鼠的体重的改善作用。通过分析上述药物对恶液质小鼠体重的保护作用,为进一步深入阐明恶液质的发病机理,筛选并鉴定防治靶点,提供实验依据。