结直肠癌(Colorectal carcinoma,CRC)是世界上常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均居前三位。随着生活方式的改变,结直肠癌在我国人群中的发生率显著升高。作为反复发作的慢性炎症性疾病,炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)可以显著增加罹患结直肠癌的风险。流行病学研究表明高脂饮食不仅是炎性肠病易感因素还是原发性结直肠癌的高危因素。然而,高脂饮食是否与慢性炎症相关结肠癌的发生发展有关?其机制如何?还是未知。为了明确高脂饮食是否增加结肠炎相关结肠癌的发生,我们建立了氧化偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)-葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium,DSS)诱导的结肠炎相关结肠癌(colitis-associated carcinoma,CAC)小鼠模型,随后进行高脂饮食或者等热量的对照饮食干预。我们发现高脂饮食显著增加了小鼠结肠肿瘤的数目并降低了肿瘤的分化程度,但是不影响肿瘤的大小。为了探索高脂饮食是否通过促进炎症从而增加了 CAC的发生,我们构建了 DSS诱导的急性溃疡性结肠炎模型。令人意外的是,与等热量的对照组相比,高脂饮食并没有加重结肠炎的损伤程度。这提示我们:高脂饮食并不是通过加重炎症反应促进小鼠结肠肿瘤的发生。有趣的是,我们发现高脂饮食降低了小鼠炎癌模型中的过氧化脂类水平和铁死亡的发生。此外,高脂饮食或者脂类混合物、胆固醇、油酸等脂类成分均显著地抑制了小鼠肠道上皮细胞(类器官模型)和人结直肠癌细胞铁死亡的发生。体内的裸鼠移植瘤实验表明,高脂饮食减弱了铁死亡诱导剂对移植瘤生长的抑制作用。进一步研究发现,ER stress与铁死亡密切相关,而脂类抑制ER stress从而阻断RSL3诱导的铁死亡。体内通过细胞RNA-Seq数据分析显示,脂类成分明显阻断了 RSL3引起的还原型谷胱甘肽降解酶 CHAC1(ChaC glutathione specific gamma-glutamylcyclotransferase 1)的上升。CHAC1是ER stress的下游靶基因,也是还原型谷胱甘肽(Reduced glutathione,GSH)胞浆降解途径的主要酶类。因此,脂类通过抑制GSH的降解,维持细胞内的GSH水平,抑制了铁死亡。综上所述,高脂饮食显著增加了小鼠结肠炎相关结肠癌的发生。多种脂质成分通过抑制RSL3诱导的ER stress通路阻断其下游靶基因CHAC1的表达,抑制还原型谷胱甘肽的降解,进而增强细胞内的抗氧化能力抑制铁死亡。脂类-ER stress-CHAC1-GSH-铁死亡信号轴丰富了高脂促进结肠炎相关结肠癌发生的分子机制,为进一步理解肿瘤的发生机理提供了理论基础。