树突状细胞（Dendritic cell，DC）作为机体的哨兵细胞具有很强的抗原捕获、加工及递呈能力，是连接天然免疫与获得性免疫的重要桥梁，一经发现便成为疫苗领域的研究热点。与基于体外培养、修饰的DC细胞疫苗相比，更简便更理想的策略就是通过DC表面特异性表达的受体实现DC的体内直接靶向。采取将抗原和佐剂靶向到DC细胞的策略，能够将DC细胞对抗原的摄取、加工和递呈能力提高数百倍，少量的抗原即可在体内引起强烈的免疫反应。传统的方法是通过遗传学修饰将抗原通过融合表达偶联到抗体上。这一策略的缺点是，在面对新抗原的时候需要对疫苗进行全新的设计并制备，耗时较长、不经济且不能够快速有效的对一些重大突发性传染性疾病的做出及时应对。另外，化学偶联也常用于DC靶向疫苗的制备，这一策略的主要缺点是操作复杂，而且不容易实现抗原的定点、定量偶联，有可能会影响抗体的靶向性。面对这些难题，我们的目标就是建立一种新的用于快速有效地制备DC靶向疫苗的策略来满足这些需求。　　利用最近发现的SpyCatcher-SpyTag系统，我们建立了一个快速的基于蛋白组装的合成疫苗生产平台。我们首先对SpyCatcher-SpyTag系统进行了优化，减小了SpyCatcher的分子量并降低了其免疫原性，随后将模式抗原通过优化后的系统组装到具有DC靶向活性的抗体上，发现SpyCatcher-SpyTag系统和抗原的引入并没有影响抗体的DC靶向性。最终，动物实验证实合成的DC靶向疫苗能够激活很强的T细胞和B细胞免疫反应。更进一步，我们将肿瘤相关抗原E7通过蛋白组装整合到DC靶向疫苗上，发现合成的DC靶向肿瘤疫苗能够很好的控制肿瘤的生长并延长小鼠的生存期。说明SpyCatcher-SpyTag这一蛋白组装系统具有很好的可变性及灵活性，可以作为一个快速、简便、有效的合成DC靶向疫苗制备及抗原筛选平台。　　肿瘤免疫治疗以其特异性强、作用期长和副作用小等优点已经成为肿瘤治疗研究领域的焦点，已有报道基于PDL1和PD1信号通路的抗体阻断疗法能够恢复和活化肿瘤抗原特异性的T细胞反应，在很多临床肿瘤中都展示出很好的治疗效果。为了进一步加强DC靶向疫苗的抗肿瘤效果，我们采用了与PDL1抗体的联合治疗的策略。结果显示，PDL1抗体能够协同DC靶向疫苗显著地增强其治疗肿瘤的效果。　　众所周知，疫苗所活化的DC的数量和质量对于诱导有效的免疫反应是必须的。对于治疗性疫苗而言，提高DC交叉呈递抗原的能力，从而诱导杀伤性CTL应答，是DC质量的核心体现。然而，当前的疫苗体系、包括我们自己研制的上述基于DEC205抗体的DC靶向疫苗，都不能主动、有效地促进DC的抗原交叉递呈。将抗原直接输送到树突状细胞的细胞质，是有效促进抗原交叉递呈的关键步骤。合作者的工作基础提示，基于两亲性聚合物PEG-PE形成的胶束系统可以直接将荷载药物输送到细胞质。因此，我们尝试将其作为治疗性疫苗的输送载体并利用肿瘤模型验证其治疗效果。为了便于将抗原肽载入胶束颗粒，我们对其N端进行了棕榈酸修饰。同时，我们选择疏水性的MPLA做为佐剂，可以在胶束自组装时插入到疏水内核，从而实现抗原和佐剂分子的共输送。实验结果显示:PEG-PE胶束作为载体能够有效的包载抗原肽和MPLA分子，且在体内表现出很好的淋巴结内DC的靶向性;在此基础之上，PEG-PE胶束能将抗原有效地释放到DC的胞浆中，促进抗原交叉递呈;此外，令人惊喜的是PEG-PE胶束还能够显著增强MPLA的佐剂活性;最终，PEG-PE作为治疗性疫苗载体能够显著增强疫苗所引起的CTL反应，很好的控制肿瘤的生长并延长小鼠的生存期。更进一步，PEG-PE胶束疫苗还可与传统的化疗和手术治疗联合，更好的控制肿瘤的生长并抑制其复发。综上所述，PEG-PE胶束系统可以作为非常具有临床前景的治疗性疫苗研发平台。