【摘 要】
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目的:鞘磷脂(SphingomyeliN,SM)由鞘磷脂酶(SMase)水解后生成的产物具有调节细胞生长、分化和凋亡的生物学活性物质。已经证实饮食中SM可抑制化学致癌剂诱导的结肠肿瘤的发生
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目的:鞘磷脂(SphingomyeliN,SM)由鞘磷脂酶(SMase)水解后生成的产物具有调节细胞生长、分化和凋亡的生物学活性物质。已经证实饮食中SM可抑制化学致癌剂诱导的结肠肿瘤的发生发展。碱性鞘磷脂酶(Alkaliine sphingomyelinase,alk-SMase)是一种只存在于肠道中的SMase,并且是负责肠道中SM水解的关键酶。在散发性结肠腺瘤和腺癌中,此酶的活性明显下降,表明了它在结肠细胞中的抗增殖效应。我们的研究探讨在二甲胼(1,2-dimethylhydrazine,DMH)诱导的小鼠结肠癌模型中饮食中SM对alk-SMase的活性和表达的影响,以及SM代谢产物神经酰胺(Ceramide,Cer)和鞘氨醇(Sphingosine,Sph)对人结肠癌HT-29细胞alk-SMase的表达的影响。
方法:ICR雌性小鼠56只,随机分入4组,除空白对照组外其余各组小鼠均在腹腔注射致癌剂二甲肼(1,2-Dimethylhydrazine,DMH)6周后,开始给小鼠饲料中添加SM-(0.5g/kg)、熊脱氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid,UDCA) (3g/kg)共22周。29周后处死小鼠,检测小鼠结肠肿瘤的发生发展状况,alk-SMase的活性和蛋白、mRNA表达情况。同时用Cer和Sph按照终浓度分别为12.5μmol/L,25μmol/L,和50μmol/L。处理人结肠癌HT-29细胞,检测细胞中alk-SMase的蛋白和mRNA的表达。
结果:我们发现长期的SM作用后,显著增加了小鼠肠道粘膜中alk-SMase的活性,结肠粘膜中的活性增加大约65%,并且我们通过Western blot和RT-PCR检测证实,这种活性的增加是由于其蛋白和mRNA水平增强的结果。同时,也有研究表明UDCA有抑制结肠癌的作用,我们的研究中长期服用UDCA了也得到了同SM相似的结果,并且UDCA不仅显著增加结肠粘膜小肠粘膜alk-Smase的活性,同时显著增加了小肠内容物中alk-Smase的活性。另外,在体外实验中,我们首次发现SM的代谢产物Cer和Sph并没有得到同底物SM对alk-Smase同样的正反馈作用,而是它们都下调了alk-Smase在人结肠癌HT-29细胞中的表达,且呈现剂量反应关系。
结论:长期在饮食中添加SM和长期服用UDCA都可以上调alk-Smase表达,这也许是它们抗癌的机制之一。同时,alk-Smase是受到底物SM和产物Cer、Sph共同调节其表达平衡的酶。但代谢产物在体内对alk-Smase表达的影响还有待进一步研究。
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