【摘 要】
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目的脊髓损伤（Spinal cord injury,SCI）会造成脊髓受损平面以下的感觉及运动功能障碍,有较高的致残和致死率。炎症反应、氧化应激以及细胞凋亡等继发性病变是SCI进一步恶化的重要原因。MicroRNA-223（MiR-223）是非编码RNA家族中的重要一员,其参与调控继发性SCI的多种病理生理过程,但具体机制仍不清楚。因此,本研究通过体内和体外实验,旨在探讨miR-223对SCI后凋
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目的脊髓损伤（Spinal cord injury,SCI）会造成脊髓受损平面以下的感觉及运动功能障碍,有较高的致残和致死率。炎症反应、氧化应激以及细胞凋亡等继发性病变是SCI进一步恶化的重要原因。MicroRNA-223（MiR-223）是非编码RNA家族中的重要一员,其参与调控继发性SCI的多种病理生理过程,但具体机制仍不清楚。因此,本研究通过体内和体外实验,旨在探讨miR-223对SCI后凋亡反应的调控作用及具体机制。方法第一部分:从GEO数据库下载SCI的表达谱数据集GSE19890,通过R软件limma包筛选差异表达基因（Differentially Expressed Genes,DEGs）并使用ggplot2软件包绘制hub基因的火山图;然后用Allen’s打击法建立SCI大鼠模型,RT-PCR检测miR-223的表达水平;通过尾静脉注射miR-223 inhibitor后BBB评分监测大鼠的运动功能,HE染色及尼氏染色观察脊髓组织的形态学改变,蛋白质印迹（Western blotting,Wb）和免疫荧光技术检测脊髓组织中的关键蛋白的表达水平。第二部分:H2O2干预PC12细胞建立神经细胞的氧化损伤模型并通过RT-PCR检测miR-223的表达水平;转染miR-223 inhibitor及miR-223 mimic后Western blotting检测胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的表达水平,荧光素酶报告实验验证miR-223与IGF-1R的靶向结合关系,Western blotting检测关键蛋白的表达水平,流式细胞术检测PC12细胞的凋亡水平;最后用IGF-1R抑制剂OSI-906预处理PC12细胞,通过Western blotting检测关键蛋白的表达水平,流式细胞术检测PC12细胞的凋亡水平。结果第一部分:本研究通过R软件筛选DEGs发现miR-223是大鼠SCI后差异表达最明显的分子之一,建立大鼠SCI模型后通过RT-PCR检测发现miR-223表达明显上调,而尾静脉注射miR-223 inhibitor后,SCI大鼠的运动功能明显改善,HE及尼氏染色发现脊髓组织形态学也得到明显改善,同时IGF-1R及PI3K/AKT通路被激活,而脊髓组织的凋亡反应减轻。第二部分:H2O2处理PC12细胞后PC12细胞中的miR-223表达上调,PC12细胞中分别转染miR-223 inhibitor和miR-223 mimic后IGF-1R蛋白表达分别升高和降低,同时荧光素酶报告实验证明miR-223可以直接靶向结合IGF-1R的3’UTR;转染miR-223 inhibitor可以激活H2O2-PC12细胞的PI3K/AKT通路、抑制凋亡蛋白表达及改善细胞凋亡水平;而OSI-906预处理PC12细胞可以逆转miR-223 inhibitor对H2O2-PC12细胞IGF-1R及PI3K/AKT的激活和改善PC12细胞的凋亡反应。结论MiR-223在大鼠SCI模型的脊髓组织中表达上调,miR-223 inhibitor可通过靶向调控IGF-1R激活PI3K/AKT通路改善SCI大鼠的凋亡反应。
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