【摘 要】
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研究背景全球经济的持续发展,不仅提高了生活物质水平,同时也提高了糖尿病的发生率,而在糖尿病诸多的并发症中,糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)又是其中罹患率最高且最难以防控的并发症,严重威胁着人类健康。糖尿病肾病的病因及发病机制尚不明确,因此对DN机制的研究有非常重要的临床价值和社会意义。中医药在治疗糖尿病及其并发症方面发挥出巨大优势,同时积累了大量经验。目前关于DN机制的
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研究背景全球经济的持续发展,不仅提高了生活物质水平,同时也提高了糖尿病的发生率,而在糖尿病诸多的并发症中,糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)又是其中罹患率最高且最难以防控的并发症,严重威胁着人类健康。糖尿病肾病的病因及发病机制尚不明确,因此对DN机制的研究有非常重要的临床价值和社会意义。中医药在治疗糖尿病及其并发症方面发挥出巨大优势,同时积累了大量经验。目前关于DN机制的研究,多数集中在糖脂代谢紊乱以及代谢性炎症、细胞因子以及遗传学等方面,而关于内质网应激及线粒体形态功能方面的研究较少。研究目的初步探讨中医经典方剂肾气丸对糖尿病及糖尿病肾病的治疗作用,观察肾气丸对于肾脏病理损伤的保护作用,通过分析检测糖尿病肾病进展过程中内质网应激与线粒体相关因子的表达情况,探讨肾气丸对于肾脏的保护机制。研究方法选用30只11周龄C57BL/6J小鼠作为对照组、60只同周龄糖尿病模型KK-Ay小鼠作为模型组和治疗组,对照组普通饲料喂养,模型和治疗组专用高脂饲料喂养,适应性饲养1周后以随机血糖≥13.9mmol/L作为成模标准进行筛选,将符合模型纳入标准的60只KK-Ay小鼠随机分为模型组与治疗组,标号称重后,根据体重进行给药处理:对照组和模型组每日灌服生理盐水10ml/kg体重;治疗组每日灌服肾气丸水煎液13.5g/kg体重。以上各组动物均自由饮食饮水,每日观察记录活动状态,每2周称重并测量空腹血糖;分别于16周龄、20周龄、24周龄时每组各处死10只小鼠,进行HbA1c和血清指标检测,取肾组织进行形态学观察及内质网应激、线粒体融合相关因子mRNA和蛋白的表达检测。并于取材前2-3日收集取材小鼠24h尿,进行尿微量白蛋白检测。研究结果1.模型组小鼠出现嗜睡、活动迟缓、多食多饮多尿等症状,体重及空腹血糖均高于正常组;治疗组小鼠相较模型组症状减轻,体重及空腹血糖有所降低;2.模型组小鼠尿微量白蛋白显著高于正常组;治疗组较模型组有所降低;3.模型组小鼠HbA1c显著高于正常组;治疗组较模型组有所降低;4.模型组小鼠肌酐、甘油三酯显著高于正常组;治疗组较模型组有所降低;模型组总胆固醇显著高于正常组,与治疗组无明显差别;尿酸及尿素氮各组均无明显差别;5.HE染色示正常组肾组织结构完整清晰,细胞排列整齐;模型组肾小球基底膜增厚,肾小球扩张硬化,肾小管上皮细胞水肿;治疗组较模型组病变较轻;6.PAS染色示正常组肾小球结构清晰,肾小管上皮有少量糖原;模型组肾小球基底膜增厚,系膜扩张,系膜基质明显增多,并有胶原纤维增生的现象出现,肾小管上皮细胞及基质内有大量糖原沉积;治疗组较模型组肾小球病变较轻,肾小管糖原沉积较少;7.Masson染色示正常组肾间质有少量胶原纤维;模型组肾小球出现胶原纤维增生,同时伴有肾间质纤维化;治疗组较模型纤维化程度较轻;8.免疫组化示正常组肾小管上皮细胞GRP78及OPA1少量表达;模型组肾小球基底膜及肾小管上皮GRP78和OPA1表达较多;治疗组均较模型组表达量稍低;9.透射电镜示正常组肾小球、肾小管结构完整,线粒体及内质网清晰完整;模型组肾小球基底膜增厚硬化,足细胞细胞核肿胀,足突融合、消失,线粒体碎裂,嵴断裂、消失,内质网肿胀断裂,肾间质纤维化;治疗组较模型组病变较轻;10.Real-Time PCR检测各目的基因的表达量,GRP78 mRNA的表达量模型组显著高于正常组,治疗组表达量较模型组明显下降;早期模型组OPA1 mRNA的表达量高于正常组,但随疾病进展表达水平显著下降,治疗组较模型组有所上升;早期三组MFN1及MFN2mRNA的表达量无明显差异,但随疾病进展,模型组目的基因的表达量迅速下降,治疗组较模型组明显上升;11.Western Blot检测各目的蛋白的表达量,GRP78的表达量模型组显著高于正常组,治疗组较模型组显著降低;早期模型组OPA1的表达量高于正常组,但随疾病进展表达水平显著下降,治疗组较模型组有所上升;MFN1及MFN2的表达量模型组显著低于正常组,治疗组较模型组明显上升;结论1.肾气丸在糖尿病的不同时期,均有显著的维持体重及降低空腹血糖的作用;2.肾气丸能够显著降低尿微量白蛋白排泄率;3.肾气丸能够显著降低糖化血红蛋白水平;4.肾气丸能够显著降低肌酐排泄率,对调节脂代谢具有积极作用;5.糖尿病早期肾组织就开始发生病理改变,肾气丸能够有效改善肾组织的各种病理变化;6.糖尿病肾损害过程中出现ERS,同时伴有线粒体融合障碍,肾气丸在抑制ERS以及保护线粒体形态方面作用显著。
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