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目的:抗苗勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)是当下评估卵巢功能、预测女性生育力、卵巢反应性和指导辅助生殖的上佳指标之一,在辅助生殖临床有较广泛的应用。在辅助生殖临床,针对不同病态的不孕患者,如多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)、卵巢储备功能下降(Diminished Ovarian Reserve,DOR)或卵巢刺激反应不良(Poor Ovarian Response,POR)等,常先行药物预处理,以提高助孕成功率,减少并发症发生风险。愈来愈多的临床研究报告显示辅助生殖预处理用药对女性血清AMH水平有影响,从而有AMH相关临床误读风险;但是相关的研究报告样本量多偏小、研究结果有偏差,缺乏专题循证分析。本研究拟通过系统综述和Meta分析方法专题循证辅助生殖前常用的3类预处理用药:口服避孕药(Combined Oral Contraceptive,COCs)、二甲双胍(Metformin,MET)和脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone,DHEA),相应血清AMH水平的变化及幅度,为辅助生殖临床正确判读和有效应用血清AMH检测值,提供科学参考。方法:系统检索了 Web of Science、Cochrane和Medline数据库既往至2020年1月20日期间发表的关于三类辅助生殖预处理用药(COCs、MET和DHEA)及相应血AMH水平变化的临床研究文章。依据国际通用的系统回顾和Meta分析(PRISMA声明)要求纳入文献,依据纽渥太华量表(NOS)对文献进行质量评估,提取研究特征和相关的数据,使用Revman5.3和Stata 12.0进行Meta分析。结果:1.有36篇研究报告最终纳入本研究系统回顾和Meta分析。其中自身前后对照研究34项,队列研究2项。2.有关卵巢功能正常女性(辅助生殖前)COCs预处理血清AMH水平的变化:全部8组数据(n=275)随机效应模型Meta分析显示:卵巢功能正常女性(辅助生殖前)COCs预处理(7天～6个月)有明显的血清AMH水平下降趋势(SMD:-0.38;95%CI:-0.78,0.02;Z=1.85;P=0.06);下降中位数:-23.15%;95%CI[-45.4%,+4.1%];样本数据间异质性较大(I2=74%,P=0.0003)。对其中6组自身前后对照研究数据(n=91)的亚组Meta分析显示:样本数据异质性(I2=65%)较前明显改善,血清AMH水平未显示有统计学上显著意义的下降(SMD:-0.37,95%CI[-0.89,0.15];Z=1.38;P=0.17)。但是,对其中3组COCs连续用药预处理的自身前后对照研究数据(n=46)进行亚组Meta分析显示:数据间异质性小(12=0%,P=0.62);COCs连续预处理(7天～9周)后血清AMH水平的明显下降(SMD:-1.42,95%CI[-2.57,-0.27]),具有统计学上的差异显著性意义(Z=2.42;P=0.02)。3.有关PCOS患者(辅助生殖前)COCs预处理血清AMH水平的变化:全部9组数据(n=200)的随机效应模型Meta分析显示:预处理(2～12个人工周期)引发的血清AMH水平下降(SMD:-1.34,95%CI[-2.04,-0.65]),具有统计学上的显著意义(Z=3.78;P=0.0002);下降中位数:-26.1%;95%CI[-40.4%,-13.2%];样本数据间异质性大(I2=89%,P=0.00001)。对其中3组(n=99)含有抗雄激素组分(醋酸环丙孕酮,Cyproterone Acetate,CPA)的COCs相应预处理(3～6个人工周期)Meta亚组分析显示:血清AMH水平下降没有统计学上显著意义(SMD:-1.64,95%CI[-4.12,0.83];Z=1.30;P=0.19)。再对其中 6 组(n=101)不含 CPA 的 COCs相应预处理(2～12个人工周期)数据Meta亚组分析显示:血清AMH水平下降具有统计学上显著意义(SMD:-1.83,95%CI[-2.84,-0.81];Z=3.54;P=0.0004)。进而对其中较短期(2～4个人工周期)COCs预处理(4组数据,n=89)Meta亚组分析显示:血清AMH水平的下降已有统计学上显著意义(SMD:-1.44,95%CI[-2.73,-0.15];I2=90%,P=0.00001;Z=2.19;P=0.03)。下降中位数:-25.2%;95%CI[-42.0%,-6.2%]。再进一步对其中较长期(6～12个人工周期)COCs预处理(5组数据,n=108)Meta亚组分析显示:血清AMH水平下降也有统计学上显著意义(SMD:-1.32,95%CI[-2.32,-0.33];I2=90%,P=0.00001;Z=2.60;P=0.009)。下降中位数:-41.8%;95%CI[-57.2%,-0.6%]。最后基于 Fabregues F 等(2011)提供的同一组研究对象连续动态观察数据分析显示:COCs预处理6个人工周期,血清AMH水平下降幅度(-52.0%),明显大于COCs预处理3个人工周期血清AMH水平的下降幅度(-24.2%);二组处理时段引发的血清AMH水平下降差异具有统计学上的显著意义(P<0.05)。4.有关PCOS患者辅助生殖前MET预处理血清AMH水平的变化:全部14组数据(n=269)随机效应模型Meta分析显示:PCOS患者(辅助生殖前)MET预处理(2～12个月)可引发血清AMH水平的明显下降(WMD:-1.17,95%CI[-1.59,-0.76];I2=76%,P=0.00001),差异具有统计学上的显著意义(Z=5.54;P=0.00001)。下降幅度:中位数:-16.9%;95%CI[-25.0%,-10.8%]。相应超重患者(辅助生殖前)MET预处理2～6个月(10组数据,n=201),也可引发血清AMH水平的明显下降(WMD:-0.96,95%CI[-1.28,-0.65];I2=57%,P=0.01),下降幅度:中位数:-16.6%;95%CI[-23.0%,-11.8%],差异具有统计学上的显著意义(Z=5.98;P=0.00001)。PCOS患者(辅助生殖前)较短期(2～4个月)MET预处理(7组数据,n=131),已可引发血清AMH水平的明显下降(WMD:-1.56,95%CI[-2.17,-0.94];I2=83%,P<0.00001),下降幅度:中位数:-22.0%;95%CI[-32.9%,-14.42%],差异具有统计学上的显著意义(Z=4.97;P<0.00001)。相应超重患者(辅助生殖前)较短期MET预处理(5组数据,n=88),也可引发血清AMH水平的明显下降(WMD:-1.10,95%CI[-1.50,-0.69];I2=59%,P=0.05),下降幅度:中位数:-16.88%;95%CI[-29.89%,-9.23%],差异具有统计学上的显著意义(Z=5.31;P=0.00001)。PCOS患者(辅助生殖前)较长期(6～12个月)MET预处理(7组数据,n=138),引发的血清AMH水平下降(WMD:-0.75,95%CI[-1.15,-0.35];I2=28%,P=0.22;Z=3.71;P=0.0002),下降幅度:中位数:-15.91%;95%CI[-20.78%,-6.67%],差异有统计学上的显著意义。相应超重患者(辅助生殖前)较长期MET预处理(5组数据,n=113),引发的血清 AMH 水平下降(WMD:-0.79,95%CI[-1.25,-0.32];12=44%,P=0.13),也具有统计学上的显著意义(Z=3.31;P=0.0009)。5.有关DOR/POR患者辅助生殖前DHEA预处理血清AMH水平的变化:全部14组数据(n=536)随机效应模型Meta分析显示:DOR/POR患者(辅助生殖前)DHEA预处理(6周～6个月)可引发血清AMH水平的明显升高(SMD:+0.84,95%CI[+0.48,+1.21];I2=87%,P=0.00001),升高幅度:中位数:46.1%;95%CI[35.1%,94.5%],差异具有统计学上的显著意义(Z=4.58;P=0.00001)。高龄DOR/POR患者(辅助生殖前)DHEA预处理(7组数据,n=262),可引发血清AMH水平的明显升高(SMD:+0.54,95%CI[+0.21,+0.86];I2=67%,P=0.006;Z=3.25;P=0.001),升高幅度:中位数:26.5%;95%CI[11.3%,80.9%];差异具有统计学上的显著意义。DOR/POR患者(辅助生殖前)DHEA较短期(6周～3个月)预处理(11组数据,n=431),已可引发血清AMH水平的明显升高(SMD:+0.51,95%CI[+0.30,+0.72];I2=53%,P=0.002),升高幅度:中位数:33.0%;95%CI:24.5%,83.8%;差异具有统计学上的显著意义(Z=4.82;P=0.00001)。DOR/POR患者(辅助生殖前)DHEA较长期(4～6个月)预处理(3组数据,n=105),也可引发血清AMH水平的明显升高(SMD:+1.94,95%CI[+0.77,+3.11];I2=91%,P=0.0001),具有统计学上的显著意义(Z=3.26;P=0.001)。6.有关文献样本数据Meta敏感性分析:对上述三类预处理用药(COCs、MET和DHEA)4组数据相应Meta敏感性分析皆显示:剔除任一研究后合并效应量的点估计值均落在总合并效应量95%可信区间内;剔除任一研究后合并效应量与总合并效应量之间无明显差异。7.有关文献样本数据报告偏倚分析:对上述三类预处理用药(COCs、MET和DHEA)4组数据相应文献样本数据报告偏倚分析显示:除卵巢功能正常女性辅助生殖前COCs预处理血清AMH水平变化数据漏斗图较对称、相应Egger检验偏倚P>0.05外,其余三组数据的漏斗图皆较不对称、相应Egger检验偏倚 P<0.05。结论:辅助生殖前常用的三类预处理用药(COCs、MET和DHEA)对于血清AMH水平皆有明显影响。其中:●COCs(辅助生殖前)连续用药预处理对卵巢功能正常女性有明显降调效应;对PCOS患者血清AMH水平也有明显的降调效应。●MET(辅助生殖前)预处理对PCOS患者血清AMH水平有明显降调效应。●DHEA(辅助生殖前)预处理对DOR/POR患者血清AMH水平有显著提升效应。●PCOS患者(辅助生殖前)COCs预处理引发的血清AMH水平下降有进行性下降趋势。●PCOS患者(辅助生殖前)COCs预处理引发的血清AMH水平明显下降,与COCs兼有抗雄激素效用的CPA组分无关。●PCOS患者辅助生殖前MET预处理引发的血清AMH水平降调效应,在MET较短期(2～4个月)预处理就可显现;在相应的超重患者,也同样显现。●DOR/POR患者(辅助生殖前)DHEA较短期(6周～3个月)预处理即可显现血清AMH水平明显升高,相关在高龄(≥35岁)妇女使用,也有明显提升效果。辅助生殖临床要考虑相关预处理对血清AMH水平的明显影响,正确判读和用好血清AMH检测报告,发挥其在临床的真正效用。