【摘 要】
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紫杉醇（PTX）是一种广泛应用的化疗药物,在治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和急性白血病中起着至关重要的作用。PTX水溶性极差,传统商业制剂为Taxols?,是采用聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇助溶,但常引起肾毒性、神经病变和超敏反应。PTX传统制剂为静脉注射给药,临床应用前,患者需提前使用激素进行脱敏处理,这严重限制了PTX的临床应用。玉米醇溶蛋白（Zein）具有良好的生物相容性和自组装特性,
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紫杉醇（PTX）是一种广泛应用的化疗药物,在治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和急性白血病中起着至关重要的作用。PTX水溶性极差,传统商业制剂为Taxols?,是采用聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇助溶,但常引起肾毒性、神经病变和超敏反应。PTX传统制剂为静脉注射给药,临床应用前,患者需提前使用激素进行脱敏处理,这严重限制了PTX的临床应用。玉米醇溶蛋白（Zein）具有良好的生物相容性和自组装特性,是疏水性药物和营养物质的理想载体,在制药和食品等领域有着广泛应用。细胞膜仿生纳米粒子是一种新型药物递送系统,它将各种类型的细胞膜涂覆在合成类纳米粒子表面,使药物递送系统具有更独特的优势。本课题基于Zein是疏水性药物的良好递送载体和细胞膜仿生纳米粒子的特点,为开发PTX口服给药制剂提供新思路。本课题通过荧光光谱法,对PTX与Zein之间的相互作用进行研究。利用Zein自组装的特性,采用相分离法,成功制备负载PTX的Zein纳米粒子,即Zein-PTX纳米粒子。通过单因素考察实验与正交试验的结合,对水相体积、超声时间、搅拌时间、转速、Zein含量进行考察,确定了Zein-PTX纳米粒子的处方工艺,并对其粒径、Zeta电位、形貌、冻干复溶性及稳定性进行考察。利用酪蛋白酸钠（CAS）对Zein-PTX纳米粒子进行物理改性,对CAS的浓度进行考察,成功制备Zein-CAS-PTX纳米粒子,同样对其粒径、Zeta电位、形貌、冻干复溶性、稳定性及结构特性进行表征。利用大肠埃希菌DH5α分泌的细菌外膜囊泡（OMVs）对Zein-CAS-PTX纳米粒子进行包裹,以形成一种新型药物递送系统。培养大肠埃希菌DH5α,利用超速离心法与超滤法结合的方式,对其分泌的OMVs进行提取与分离,并进行粒径及Zeta电位的表征。通过机械挤出的方式,对OMVs与Zein-CAS-PTX纳米粒子的混合比例及共挤出次数进行考察,以获得制备OMVs-NPs的最优处方,对其粒径、Zeta电位、形貌、体外释放、体外抗肿瘤活性、细胞凋亡作用和体内药代动力学进行考察。结果表明,PTX与Zein之间存在相互作用,其猝灭机制为静态猝灭。在288K和298 K的温度下,其结合常数分别为1.147×10~5、0.747×10~3,其结合点位数均近似为1,说明形成的配合物不稳定。且PTX与Zein之间的结合主要以氢键和范德华力为驱动力。Zein-PTX纳米粒子粒径在277.3 nm左右,PDI为0.245,电位为12.22 m V。Zein-PTX纳米粒子呈类球形,粒子之间有粘连,其冻干复溶性及稳定性较差。利用CAS改性后的Zein-CAS-PTX纳米粒子呈球形,分散性良好,粒径在152.8 nm左右,PDI为0.258,电位为-23.8 m V。粒径、电位及形貌的改变证明CAS的成功吸附,也改善了Zein-PTX纳米粒子冻干复溶性和稳定性差的问题。差示扫描量热和X射线衍射的结果显示,PTX以无定型状态存在于Zein-CAS-PTX纳米粒子中,红外光谱法也证明PTX的成功包载。提取分离出的OMVs粒径在229.4 nm左右,电位为-18.9 m V。确定了Zein-CAS-PTX纳米粒子与OMVs的共挤出次数为6次,混合比例为1:4,成功制备了OMVs-NPs,其粒径在175.7 nm左右,电位为-17.5 m V,具有明显的壳核结构,证明OMVs的成功包裹。体外释放实验证明在人工胃液中OMVs具有保护作用,使PTX在胃中的释放量较少,OMVs-NPs在人工肠液中具有更高的稳定性,可实现PTX的缓释。MTT实验结果显示,Zein-CAS载体几乎没有细胞抑制作用,在24 h时,游离PTX与Zein-CAS-PTX纳米粒子对细胞的生长抑制作用区别较小;在48 h时,Zein-CAS-PTX纳米粒子对细胞的生长抑制作用明显强于游离PTX。而OMVs-NPs相比于游离PTX及Zein-CAS-PTX纳米粒子,其对细胞的生长抑制作用一直较高,说明OMVs-NPs具有较好的体外抗肿瘤活性。AO-EB双染色实验证明OMVs-NPs主要诱导细胞晚期凋亡。药代动力学结果显示,OMVs-NPs能延长PTX的体内滞留时间,并显著提高PTX口服给药的生物利用度。综上所述,OMVs-NPs为PTX口服给药提供良好的应用前景。
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