慢性脑低灌注(Chronic cerebral hypoperfusion，CCH)通常由血管和代谢疾病(包括高血压，糖尿病和动脉粥样硬化)引起，并被认为是血管性痴呆(VaD)和阿尔茨海默病(AD)的重要危险因素。研究表明，CCH可导致脑组织缺血缺氧性系列病理变化，如淀粉样蛋白-β(Aβ)沉积、tau蛋白(p-tau)过度磷酸化、炎症反应、氧化应激等，这些变病理变化可以加速患者学习记忆损伤的过程，导致痴呆的进展和恶化。迄今为止，对于脑中这些CCH相关的神经病理学变化尚无有效的治疗方法。
　　双侧颈总动脉结扎的大鼠模型能够较好的模拟血管性认知功能障碍，而且该模型一般不出现明显的脑组织灶性坏死，可在很大程度上模拟人类CCH后的病理状态。被作为一种较理想CCH研究的实验模型。
　　肾素-血管紧张素系统(RAS)被确定为循环系统的关键组成部分，起到水和钠稳态的调节作用。在脑的一些区域和结构中，发现了独立的局部RAS，被认为与部分脑生理功能以及一些神经系统疾病的发病机制相关，包括缺血性脑卒中、帕金森病、VaD和AD。作为脑RAS的重要组成部分，据报道，血管紧张素Ⅳ(AngⅣ)与血管紧张素4受体(type4AngiotensinⅣreceptor，AT4R)结合，从而恢复了包括CCH在内的各种中枢性损伤引起的认知功能缺损。然而，到目前为止，这种六肽是否对CCH相关的神经病理学变化具有有益作用的研究较少。
　　在本研究中，我们假设外源性AngIV输注可能通过剂量依赖性方式影响CCH相关的神经病理学变化，如Aβ，过度磷酸化的tau蛋白(p-tau)和炎症反应指标及氧化应激水平。为了评估该假设，使用由双侧颈总动脉(CCAs)结扎诱导的CCH大鼠模型。我们首次发现AngⅣ剂量依赖性地通过CCH大鼠脑内的AT4受体抑制炎症反应及氧化应激水平，而Aβ和p-tau表达水平未受影响。AngⅣ的这种有益效果与血压无关。总之，这些发现表明AngⅣ/AT4受体可能是CCH相关神经系统疾病的潜在治疗靶点之一。
　　目的：本研究旨在评估中枢血管紧张素Ⅳ(AngⅣ)输注对慢性脑低灌注(CCH)相关神经病理学变化的影响，包括淀粉样蛋白-β(Aβ)，过度磷酸化tau蛋白(p-tau)，炎症反应及氧化应激水平。
　　方法：CCH大鼠接受AngIV中枢输注，其受体AT4R拮抗剂divalinal-AngⅣ或人工脑脊液6周。在此过程中，监测血压，并评估脑中Aβ42，p-tau，促炎细胞因子的水平及氧化应激水平。
　　结果：与对照组相比，CCH大鼠脑内Aβ42，p-tau，促炎细胞因子水平及氧化应激水平较高。输注AngⅣ显著降低了CCH大鼠脑中促炎细胞因子的表达及相关氧化应激指标。同时，由AngⅣ引起的促炎细胞因子水平及氧化应激水平的降低可被divalinal-AngⅣ逆转。在治疗期间，大鼠中的血压没有显著改变。
　　结论：本研究首次证明AngIV剂量依赖性地通过AT4受体抑制CCH大鼠脑内的炎症反应及氧化应激水平，且该作用与血压改变无关。这些发现表明AngⅣ/AT4受体可能代表CCH相关神经系统疾病的潜在治疗靶点。