【摘 要】
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肝癌是人类第五大常见癌症,持续威胁人类健康。联合化疗作为肝癌治疗的常用手段,具有独特的优点,例如可以使多种药物共同发挥作用,克服肿瘤细胞耐药性,增强药物疗效,通过降低药物剂量达到减少毒副作用的目的等。但联合化疗由于使用的各种药物的理化性质不同,在体内分布各异,很难发挥出治疗肿瘤的最佳协同功效;同时部分化疗药物具有溶解度低、缺少针对性、难以在发病部位聚集的缺点,因此选择合适的载体递送药物十分重要。脂
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肝癌是人类第五大常见癌症,持续威胁人类健康。联合化疗作为肝癌治疗的常用手段,具有独特的优点,例如可以使多种药物共同发挥作用,克服肿瘤细胞耐药性,增强药物疗效,通过降低药物剂量达到减少毒副作用的目的等。但联合化疗由于使用的各种药物的理化性质不同,在体内分布各异,很难发挥出治疗肿瘤的最佳协同功效;同时部分化疗药物具有溶解度低、缺少针对性、难以在发病部位聚集的缺点,因此选择合适的载体递送药物十分重要。脂质体作为纳米载药体系之一,具有生物相容性好、免疫原性低等优点,更独特的是,脂质体由于兼具亲水层与疏水层,可同时包载亲水性和疏水性的治疗药物。藤黄酸（Gambogic acid,GA）与阿霉素（Doxorubicin,DOX）是常用的肿瘤治疗药物,GA主要通过诱导细胞凋亡,破坏细胞内线粒体来抑制肿瘤;DOX主要抑制细胞内DNA与RNA的合成来杀伤肿瘤,有研究表明两者具有协同作用,联合使用时比单一用药疗效更强,但两种药物理化性质各异,直接给药难以发挥最佳协同作用。本研究设计了一种共载GA和DOX的主动靶向脂质体,并对其进行体外生物活性初步评价,主要研究内容如下:1.GA、DOX体外分析方法学的建立通过高效液相色谱对药物进行体外分析。专属性、稳定性实验结果良好,精密度和加样回收率的相对标准偏差均小于3%,符合相关要求。2.FA-LP-GA/DOX的制备处方优化及表征采用乙醇注入法制备载GA脂质体,再通过硫酸铵梯度主动载药法将DOX包载进脂质体内水相,制备叶酸靶向共载脂质体FA-LP-GA/DOX,对其进行理化性质的考察。FA-LP-GA/DOX的平均粒径在177.3 nm左右,PDI为0.170,Zeta电位为-3.14 m V,对GA、DOX的包封率分别为92.03%、76.43%。3.FA-LP-GA/DOX的体外评价选取四种细胞系HepG2、SMMC-7721、A549、MG63评价FA-LP-GA/DOX的抑制肿瘤细胞生长情况和细胞摄取,最终选择效果最好的HepG2进行后续的体外评价,包括抗肿瘤迁移、线粒体膜电位影响、细胞内活性氧累积等。细胞毒性实验结果表明,在HepG2实验组中,FA-LP-GA/DOX的细胞毒性与GA/DOX、LP-GA/DOX给药组相比IC50值从1.012降至0.745,具有更强的抗肿瘤活性。分别采用激光共聚焦显微镜和流式细胞仪对不同肿瘤细胞对脂质体的细胞摄取进行定性、定量分析,实验结果显示,HepG2细胞对FA-LP-GA/DOX的摄取效率最高。分别采用细胞划痕实验、细胞迁移实验评价脂质体的抗细胞横向、纵向迁移活性,结果显示,与GA/DOX、LP-GA/DOX给药组相比,FA-LP-GA/DOX具有最强的抗HepG2细胞迁移效果,划痕愈合率分别降低了27.11%、12.75%,迁移率分别降低了42.41%,18.01%。在线粒体膜电位、细胞内活性氧检测实验中,FA-LP-GA/DOX给药组对肿瘤细胞的线粒体膜电位影响最大;细胞内活性氧累积最多,分别是GA/DOX和LP-GA/DOX的19.26倍和2.16倍。这是由于FA增强了肿瘤细胞对脂质体药物的摄取效率,促进了细胞凋亡。本研究选取的GA与DOX在临床上具有协同治疗肿瘤的效果,在以往的研究中,由于两者理化性质差异较大,导致在体内分布各异,联合使用时难以发挥出最佳协同功效。本课题通过构建脂质体载体共载GA与DOX,利用脂质体的疏水层和亲水层将两种药物同时递送至肿瘤细胞,以发挥GA与DOX的最佳协同治疗功效。另一方面,普通脂质体载体只具有被动靶向性,缺乏对肿瘤部位的特异性识别,难以在发病部位聚集。因此本研究建立了主动靶向共载脂质体FA-LP-GA/DOX,使用叶酸分子对脂质体进行靶向修饰,使其具有主动靶向肝癌细胞的能力,能够特异性地将化疗药物递送至肿瘤细胞,实现肿瘤治疗。
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