背景:过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR）是配体激活的核转录因子超家族成员,PPAR蛋白分子亚型包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,其中关于PPARδ亚型的研究最为广泛。PPARδ可以在炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗以及糖代谢、肿瘤和肥胖的调节中发挥重要作用。此外,近期有研究表明PPARδ拮抗剂在癌症临床治疗中可能存在着新的应用。在A Cancer journal for Clinicians（CA）发布的2022年度报告中指出:全世界有226万乳腺癌（Breast cancer,BRCA）新发病例,其数量首次超过肺癌,并获得世界“第一癌症”的称号。乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤,同时也是女性癌症相关死亡的主要原因之一,2021年报告了有近68万女性死于乳腺癌。同时,被诊断为乳腺癌的年轻女性（发病年龄＜40岁）更容易出现不良的临床预后和早期转移。近年来,免疫疗法特别是免疫检查点阻断疗法的问世,为肺癌、皮肤癌、肠癌和某些乳腺癌提供了新的治疗思路与方法。2019年,美国食品和药物管理局（FDA）批准使用免疫检查点抑制剂阿替佐单抗（一种抗PD-L1单克隆抗体）治疗转移的三阴性乳腺癌;阿特珠单抗（Atezolizumab）和紫杉醇的联合应用显著延长了这些乳腺癌患者的生存时间。然而,由于抗PD-L1单克隆抗体药物仅显示出对部分三阴性乳腺癌患者有效（约18%）,因此还需要探索其他肿瘤治疗靶点以改善患者预后。尽管PPARδ及其相关信号通路已被证明在多种恶性肿瘤中发挥重要的调节作用,但其在乳腺癌发生发展中的作用、对免疫浸润的潜在影响及其作为预后标志物的预测能力仍不清楚。在非实体肿瘤领域同样有研究表明,慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia,CLL）肿瘤细胞中PPARδ表达水平高于正常淋巴细胞与其他血液肿瘤细胞,并且CLL肿瘤细胞的PPARδ表达水平与患者临床评分有直接联系。CLL是一种主要由B淋巴细胞克隆性增殖引起的恶性肿瘤,发病时B淋巴细胞在外周血、骨髓、肝、脾脏及淋巴结等组织和器官恶性增殖、聚集。肿瘤进展到晚期可造成骨髓衰竭,导致严重的贫血、出血、感染,甚至死亡。含嘌呤类似物或者烷化剂的联合化学药物治疗是临床上目前治疗CLL的主要手段,对于大多数CLL患者而言,初期可获得良好的疗效,但无论初期疗效如何,CLL都有可能进展为活动期,进入难治或复发阶段。因此,目前急需新的治疗思路与治疗方法来应对复发难治型CLL。此前虽有研究推测针对PPARδ的靶向抑制或许对CLL治疗有效,但是PPARδ下调对于CLL肿瘤细胞发生发展的影响及其机制尚不明确。目的:选取实体肿瘤乳腺癌与非实体肿瘤慢性淋巴细胞白血病作为研究对象,通过探讨PPARδ表达水平与乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病患者临床转归的关联及PPARδ抑制剂在体内、体外实验中的作用,分析PPARδ下调对于肿瘤发生发展可能存在的影响及其相关分子机制,最终评估PPARδ抑制剂对于肿瘤的治疗作用及PPARδ表达水平对于肿瘤预后的预测能力。方法:1.针对乳腺癌的研究方法1.1通过生物信息学分析,比较从TCGA数据库获得的肿瘤样本和癌旁样本中PPARδ的表达水平差异以及其与肿瘤发生发展和预后可能存在的关联。同时,通过细胞培养、免疫组化染色以及Western blot等实验方法检测PPARδ在乳腺癌细胞系与正常乳腺细胞系中的表达水平。1.2建立同种异体肿瘤小鼠模型验证PPARδ抑制剂（GSK3787）对于乳腺癌的进展是否存在影响。随后,通过细胞培养、Western blot以及流式细胞技术验证GSK3787在体外实验中是否可以对乳腺癌细胞系直接产生影响。最后,使用NOG小鼠再次建立同种异体肿瘤小鼠模型验证GSK3787对于乳腺癌进展是否存在影响。1.3通过细胞培养、Western blot、蛋白芯片技术、ELISA检测以及多组动物实验对JAK/STAT通路状态及其下游免疫相关细胞因子的分泌情况进行探究与验证。1.4通过生物信息学方法预测PPARδ表达水平与乳腺癌临床数据之间的关联,为将PPARδ作为新的预后评估指标与新的免疫治疗靶点提供理论依据。2.针对CLL的研究方法2.1通过细胞培养及流式细胞技术检测小鼠CLL细胞系与正常小鼠B淋巴细胞、CLL患者外周血中B淋巴细胞与健康成年人外周血中B淋巴细胞PPARδ的表达差异。2.2通过细胞培养、Western blot、流式细胞技术等实验方法验证GSK3787对CLL细胞系增殖、凋亡的影响。2.3通过细胞共培养及流式细胞技术等实验方法分析CLL细胞系中PPARδ表达水平与T淋巴细胞增殖的关系。2.4通过细胞培养及Transwell等实验方法验证GSK3787对CLL细胞系迁移能力的影响以评估其对于CLL远处转移的控制作用。结果:1.针对乳腺癌的研究结果1.1乳腺癌组织相比于癌旁组织、乳腺癌细胞系相比于正常乳腺细胞系均存在着PPARδ高表达,并且在乳腺癌中PPARδ的高表达与临床评分及预后可能存在着密切关系。1.2在动物实验中GSK3787可以抑制PPARδ表达水平并抑制乳腺癌肿瘤进展。但是在体外实验中GSK3787虽然可以抑制PPARδ表达水平却并不能对乳腺癌细胞系生存状态产生影响。1.3利用NOG小鼠重复动物实验发现GSK3787不能抑制乳腺癌肿瘤进展,因此推测GSK3787可能依托免疫系统参与发挥抑癌效果。生物信息学分析预测其抑癌作用可能与Treg细胞、NK细胞、B淋巴细胞等免疫细胞在肿瘤组织中的浸润情况及JAK/STAT通路状态有关。1.4多组相关实验验证了GSK3787在乳腺癌模型中发挥抑癌作用与JAK1/STAT1及JAK1/STAT2通路被抑制存在关系,其可以影响细胞因子IL2、IL12、IL15、IFNγ、IL4、IL10、TGFβ、CXCR4、CXCL13、C-AMP的分泌进而对NK细胞、B淋巴细胞、Treg细胞在肿瘤组织中的浸润起到调节作用。2.针对CLL的研究结果2.1 CLL细胞系相比于正常小鼠B淋巴细胞、CLL患者外周血中B淋巴细胞相比于健康成年人外周血中B淋巴细胞存在着PPARδ高表达。2.2体外实验验证GSK3787可以抑制CLL细胞系的增殖及迁移能力同时促进细胞凋亡。2.3 GSK3787对于CLL细胞系的影响可能存在免疫协同机制,CLL细胞系中PPARδ高表达可以抑制T淋巴细胞增殖,这种抑制现象可以被GSK3787部分解除。结论:1.抑制肿瘤细胞中的PPARδ表达可以在免疫系统正常的小鼠乳腺癌模型中起到抑制肿瘤增长的作用,该抑癌作用依赖免疫系统参与。2.在乳腺癌细胞中,PPARδ下调可以抑制JAK1/STAT1及JAK1/STAT2通路的活化进而影响其下游相关细胞因子（IL2、IL4、CXCR4等）的分泌从而上调NK细胞及下调B淋巴细胞和Treg细胞在肿瘤组织中的浸润。因此在乳腺癌治疗中,PPARδ可能成为新的预后评估指标与免疫治疗靶点。3.抑制PPARδ表达或许可以成为CLL临床治疗的新思路,其机制可能为直接诱导肿瘤细胞凋亡和间接促进T淋巴细胞增殖。4.虽然抑制PPARδ表达在乳腺癌与慢性淋巴细胞白血病中发挥抑癌作用的机制不同,但是其对于肿瘤的治疗作用得到了初步肯定。